DGIST 대구경북과학기술원

- DGIST 예경무 교수 연구팀, 최초로 항GFRAL 인간 항체를 통한 항암화학요법에 의해 유발되는 암 악액질 개선 효과 검증

- 전 세계적으로 허가받은 치료제가 없는 암 악액질에 대한 치료 후보물질 제시

 DGIST(총장 국양) 뉴바이올로지학과 예경무 교수팀이 항암화학요법에 의해 발생하는 암 악액질(Cancer cachexia)을 효과적으로 개선하는 항체 약물을 개발했다. 연구팀이 개발한 항체 약물은 식욕 개선 및 골격근, 지방 조직의 복구를 통해 암환자의 삶의 질 개선할 뿐만 아니라 지속적인 항암 치료에 대한 반응률 개선을 기대할 수 있는 ‘항암치료에 대한 새로운 접근방식’을 제안한다고 볼 수 있다.

 암이 진행됨에 따라 크게 체중이 감소하고 체력이 없어지는 ‘암 악액질’은 전 세계적으로 허가받은 치료제가 없어 대안으로 식욕 촉진제 등 보존 요법만 한정적으로 사용되고 있다. 하지만, 최근 화학항암요법에 의해 발생하는 암 악액질 유발에 주요한 신호 전달 경로가 GDF15/GFRAL/RET 축임이 밝혀짐에 따라 해당 경로의 억제를 통한 암 악액질 개선의 가능성이 제시되고 있다.

 GDF15는 스트레스 매개성 조절에 의해 분비되는 사이토카인으로 뇌의 섭식 중추에서 수용체인 GFRAL과 공수용체 RET와의 복합체 형성을 통해 신호전달을 조절하는데, 항암화학요법 등 인체 내 다양한 스트레스 조건들에 의해 증가된 발현이 암 악액질 및 다른 만성 질환들에서 식욕 억제 및 체중 감소와 연관된다고 알려져 있다.

 예경무 교수 연구팀은 기존에 확인된 대사 경로와는 독립적으로 작용하는 GDF15/GFRAL/RET 축을 관찰했다. 특히, 그중에서도 뇌간 특이적 발현에 따른 항체 약물 개발 가능성을 지닌 표적인 GFRAL에 주목했고, 길항제 항체를 통해 화학항암제 시스플라틴에 의해 유도되는 암 악액질 증상의 효과적인 개선을 유도할 수 있음을 확인하였다.

 연구 결과 GFRAL 길항제 항체는 비단 시스플라틴에 국한되지 않고 GDF15를 매개로 암 악액질 유발하는 다양한 화학항암제와 함께 활용할 수 있어 응용 잠재력이 높을 것으로 기대하고 있다. 또한 최근 암세포 표면에서의 GFRAL의 발현과 GDF15/GFRAL/RET 축에 의한 암세포의 성장, 전이 사례가 보고되고 있어 ‘새로운 항암치료 수단’으로써의 가능성도 기대하고 있다.

 DGIST 뉴바이올로지학과 예경무 교수는 “기존 암 치료 전략은 주로 환자의 암 제거와 생존에만 초점이 맞춰져있었기에 본 치료제와 같이 암 환자의 삶의 질 문제를 해결하는 방식은 매우 새로운 전략이다”라며 “향후 항암 치료전략의 방향성에 지대한 영향을 줄 것”이라고 밝혔다.

 한편, 이번 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발사업단의 지원을 통해 수행되었으며, 연구 결과는 노화 분야 세계적 권위지 ‘Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle’에 4월 5일에 온라인으로 게재되었다.

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연구결과개요

GDNF family receptor alpha-like (GFRAL) antagonist antibody alleviates chemotherapy-induced cachexia in melanoma-bearing mice

Beom Yong Lee†, Jongwon Jeong†, Inseong Jung, Hanchae Cho, Dokyung Jung, Jiwon Shin, Jun-kookPark, Eunju Park, Soojeong Noh, Sanghee Shin, Sungmin Kang, Jong-Ik Heo, Moon-Chang Baek, Kyungmoo Yea*

(Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, online published on 5th April, 2023)

항암화학요법을 받는 암 환자는 식욕 부진, 체중 감소, 골격근 및 지방 조직의 고갈을 동반한 암 악액질로 고통 받는다. 전체 암환자의 50%가 암 악액질을 경험하고, 전체 암 환자 사망의 20% 이상이 암 악액질에 의해 사망한다고 알려져 있다. 하지만 현재까지 전 세계적으로 암 악액질을 근본적으로 치료하는 약물이 전무하다. Growth differentiation factor 15 (GDF15)/GDNF family receptor alpha-like (GFRAL)/rearranged during transfection (RET) 축은 항암화학요법에 의해 발생하는 암 악액질 유발에 중요한 신호 전달 경로이며, 우리는 본 연구에서 인간 GFRAL 길항제 항체를 개발하고 이 항체가 GDF15/GFRAL/RET 축에 의한 신호 전달을 차단하여 종양 보유 마우스에서 항암화학요법에 의해 발생하는 식욕 부진, 체중 감소, 골격근 및 지방 조직의 고갈 증상들을 모두 개선함을 확인했다. Human combinatorial naïve antibody phage 라이브러리로부터 바이오패닝을 통해 인간 GFRAL 길항제 항체 A11을 선별하였고, A11이 GFRAL/RET 리포터 세포의 RET, AKT, ERK 인산화를 농도 의존적으로 억제하며 마우스 뇌간에서 시스플라틴에 의해 유도된 GDF15의 작용을 방해함으로서 신경 세포 활성화를 억제함을 확인했다. 시스플라틴을 처리한 흑색종 마우스 모델에서 A11은 시스플라틴에 의한 식욕 부진, 체중 감소, 골격근 및 지방 고갈을 효과적으로 개선하여 항암화학요법에 의해 발생하는 암 악액질을 치료함을 확인했다. 따라서 인간 GFRAL 길항제 항체는 항암화학요법으로 인해 유발된 암 악액질을 겪는 암 환자의 삶의 질을 높이며, 나아가 타 항암치료에 대한 반응률을 개선하는 새로운 항암 전략이 될 수 있다.

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연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

현재까지 암 악액질에 대한 완전한 치료법은 없으며, 식욕촉진제와 같은 보존 요법은 시스플라틴과 같은 화학항암제에 의해 유발되는 암 악액질을 근본적으로 완화할 수 없음. 하지만 본 연구에서는 GFRAL 길항제 항체를 통해 시스플라틴에 의해 유도되는 암 악액질의 직접적인 신호 전달 경로인 GDF15/GFRAL/RET 축의 차단을 통해 암 악액질을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 제시한다는 것에서 큰 의미가 있음

Q. 어디에 쓸 수 있나?

본 연구에서는 시스플라틴에 의해 유도된 암 악액질에 대해서만 그 치료 효능을 증명하였지만, 비슷하게 GDF15 매개로 암 악액질을 유발하는 다양한 화학항암제들에 대해서도 추가 연구가 진행된다면 보편적인 화학항암제 유도 암 악액질에 대한 치료제로 응용될 수 있는 가능성이 매우 높음

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

1~2년 정도 전임상 연구를 통해 독성, 약동학, 약리학적 연구가 진행되야 하고 항체 생산관련 세포주 개발이 1~2년, 마지막으로 임상연구가 4~5년 추가적으로 진행되어야 실제 치료제로 사용 가능함

Q. 연구를 시작한 계기는?

화학항암요법에 의해 발생하는 암 악액질 유발에 주요한 신호 전달 경로가 GDF15/GFRAL/RET 축이며 해당 경로의 억제를 통한 암 악액질 개선의 가능성이 밝혀지면서 본 연구를 기획하게 됨

Q. 어떤 의미가 있는가?

본 연구는 화학항암요법 유발 암 악액질에 있어서 GFRAL 길항제 항체를 통한 GDF15/GFRAL/RET 축에 의한 신호 전달 경로 차단이 실질적으로 식욕 부진, 체중 감소, 골격근 및 지방 조직의 고갈을 개선으로 이어짐을 증명했음. 현재까지 암 악액질로 고통 받는 대부분의 암 환자들을 위한 근본적인 치료 약물이 없는 상황에서 다양한 화학항암제 유도 암 악액질에 대한 보편적인 치료제로 응용 가능함.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

본 항체 약물을 잘 상용화하여 많은 암 악액질로 인해 고통 받는 암환자들의 삶의 질을 개선하는 실질적인 도움을 주는 것을 직접 보고 뿌듯함을 느끼고 싶음. 또한 미래엔 임상적 적용 가능성을 확인하여 암 악액질 치료의 큰 뿌리 하나가 될 수 있기를 희망함

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그림설명

[그림 1]

(그림설명) 인간 GFRAL 길항제 항체 선별 과정 모식도

[그림 2]

(그림설명) 인간 GFRAL 길항제 항체(A11)의 시스플라틴 처리 마우스 흑색종 모델에서 암 악액질 개선 효능 증명