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Research

‘뇌졸중 사망률을 줄인다.’ 효과는 높이고 부작용은 낮추는 새로운 뇌졸중 치료제 개발

  • 조회. 145
  • 등록일. 2022.04.28
  • 작성자. 대외협력팀

- DGIST 문제일 교수와 계명대학교 의과대학 이성용 교수 연구진의 공동연구를 통해 뇌졸중 치료제 후보물질을 개발

- 각종 부작용을 줄인 허혈성 뇌졸중 치료제 후보물질로서의 약물 유효성과 혈액 안전성 검증

 

[(오른쪽에서 왼쪽으로) DGIST 뇌과학과 문제일 교수, 바이오융합연구부 조봉기 전임연구원, 계명대학교 의과대학 이성용 교수]

 

 DGIST(총장 국양) 뇌과학과 문제일 교수와 계명대학교 의과대학(총장 신일희) 약리학 교실 이성용 교수 공동연구팀은 분자모델링 기반으로 생체 호르몬인 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)의 구조를 변형시킨 펩타이드 유도체를 제작하여 부작용을 최소화한 뇌졸중 치료제 후보물질을 개발했다.

 뇌졸중은 뇌에 혈액을 공급하는 혈관이 막히거나(뇌경색) 터져서(뇌출혈) 사망에 이르거나 뇌손상으로 인한 신체장애가 나타나는 질환으로, 2018국민건강보험공단 사망통계에 따르면, 국내 전체 사망원인 중 4위이며 단일 질환으로는 1위이다. 일단 발생하면 생존한다 하더라도 심각한 신경학적 기능장애를 동반하는 무서운 질환이다.

 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)은 적혈구 생성에 관여하는 호르몬으로, 저산소 스트레스로부터 뇌를 포함한 다양한 조직에서 세포 보호 효과를 보인다. 이에 EPOEPO 재조합제의 신경세포 보호 기능을 활용한 뇌졸중 치료제 개발이 시도되었으나, 이들 약물을 사용하는 치료는 과도한 적혈구 생성이나 종양 유발과 같은 부작용이 있어 뇌졸중 치료제 개발에 어려움이 있었다.

 문제일 교수와 이성용 교수 연구팀은 분자모델링을 통해 EPO 수용체에 결합하는 EPO의 주요 부위인 EPO 나선구조 C(helix C)에 존재하는 여러 아미노산을 치환하여 다양하게 구조를 변형시킨 새로운 펩타이드 유사체를 디자인하였다. 이를 통해 선별된 펩타이드 유사체들은 약물 후보물질로 실제 합성하여 세포 보호 효과를 나타내며 펩타이드 유사체들은 EPO와 유사하게 산화적 스트레스로부터 신경세포 보호 효과를 보였으며, 활성산소 생성을 억제하였다.

 연구진은 펩타이드 유사체들 중 세포증식 효과 없이 가장 좋은 세포 보호 효과를 보이는 ML1-h3뇌졸중 치료제 후보물질로 주목하였고, 를 허혈성 뇌손상이 유발된 동물에 투여하였을 때, 신경세포 사멸을 막아 EPO와 유사한 정도로 뇌손상을 억제함을 확인했다. 한달 간의 장기적인 투여 결과, EPO와는 달리 ML1-h3 펩타이드는 적혈구 과다생성과 같은 혈액학적 독성은 관찰되지 않았다.

 DGIST 뇌과학과 문제일 교수는 이번 연구는 생체 호르몬 활성 기전 이해를 기반으로, 기능성 부위에 대한 특이적 구조 변형을 통해 생체 호르몬의 여러 기능을 분리하여 조절하는 접근법을 제시하였고, 이를 통해 에리스로포이에틴 약물의 부작용을 배제한 뇌졸중 치료제 개발이 가능해졌다, “이는 여러 부작용으로 약물 개발이나 환자에 대한 사용을 꺼리던 많은 생체 단백질 호르몬들을 재소환하여 환자 치료에 사용할 수 있는 새로운 약물로 개발할 수 있는 방향성과 가능성을 제시했다는 점에 큰 의미가 있다고 말했다.

 한편, 이번 연구는 한국연구재단 대학중점연구소지원사업과 선도연구센터지원사업 및 지역대학우수과학자지원사업의 연구지원을 통해 수행되었으며, 연구결과는 20222월 국제학술지인 ‘Redox Biology’에 발표됐다.

 

 

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연구결과개요

Second-generation non-hematopoietic erythropoietin-derived peptide for neuroprotection  

(에리트로포이에틴 기반 2세대 비조혈성 신경세포 보호 펩타이드)

Bongki Cho*, Seung-Jun Yoo, So Yeon Kim, Chang-Hun Lee, Yun-Il Lee, Seong-Ryong Lee+, and Cheil Moon+

* 1저자 / + 교신저자

(Redox Biology, 2022, Vol 49, Page 102223)

https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102223

 

에리트로포이에틴(Erythropoietin, EPO)은 적혈구 생성에 관여하는 호르몬으로 잘 알려져 있으며, 저산소 스트레스로부터 뇌를 포함한 다양한 몸속 조직을 보호하는 효과를 갖는다. 따라서 EPO 재조합제는 신경세포 보호 물질로 기능할 수 있다. 그러나 이렇게 신경세포 보호 효과를 갖고 있음에도 불구하고, EPOEPO 재조합제를 사용하는 치료는 높은 적혈구 생성 및 종양 형성 효과와 같은 부작용의 위험을 가지고 있다. 따라서 이러한 부작용을 최소화하기 위해 일부 변형된 형태의 EPO 유도체들이 제안되었다. 본 연구진은 EPO 수용체(EPOR)와 상호작용하는 EPO의 나선구조 C에 존재하는 여러 아미노산을 치환하여 다양하게 변형시킨 새로운 펩타이드 유사체를 제작했다. 이러한 변형은 각 펩타이드 유사체들에게 EPOR에 대한 독특한 상호작용을 제공하였다. 제작된 펩타이드 유사체 중 ML1-h3은 기존 EPO 재조합제와는 달리 세포 증식 없이 산화적 스트레스에 대한 강력한 신경세포 보호 효과를 보였다. 또한 허혈성 스트레스 세포 모델 및 뇌손상 동물 모델에서 신경세포 사멸 및 뇌손상을 억제했다. 따라서 EPOR 간의 친화성을 조절하는 다양한 EPO 유도체 변형 접근법은 보다 발전된 최적의 신경세포 보호 전략의 기초를 제공할 수 있다.

 

Redox Biology: JCR Impact Factor 11.799 (Biochem & Mol Biol 분야 상위 6.949%)

 

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연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

에리트로포이에틴을 뇌졸중과 같은 신경질환 치료 물질로 이용하기 위해 적혈구 과다생성과 종양화 효과를 최소화하려는 연구들이 많이 진전되어 왔다. 특히 에리트로포이에틴 수용체와 결합하는 주요 부위만을 그대로 디자인하여 만든 ‘1세대에리트로포이에틴 펩타이드 치료제가 제시된 바 있다. 이번 연구에서는 분자모델링을 이용하여 다양한 유도체를 제작하였고, 그 중 ML1-h3 펩타이드는 기존 에리트로포이에틴 대비 1.5배 이상 향상된 신경보호 효과를 가지면서도 적혈구 과다생성과 종양화 효과는 거의 없는 ‘2세대에리트로포이에틴 펩타이드 치료제로서 개발되었다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

허혈성 뇌졸중 치료를 위해서는 뇌경색 후 긴급한 재관류 시술과정 이후에 나타나는 뇌손상을 막는 것이 매우 중요하다. 이번 연구에서 개발한 ML1-h3 펩타이드가 이러한 뇌손상을 치료할 수 있을 것으로 기대된다. 뿐만 아니라 기존의 에리트로포이에틴 약물들이 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환에서도 신경보호 효과가 입증되어 온 만큼 ML1-h3가 좀 더 넓은 범용성을 가진 신경질환 치료제로서 이용될 수 있을 것으로 생각된다.

Q. 실용화까지 필요한 시간은?

이번 연구는 동물 모델 수준에서 허혈성 스트레스 하에서의 신경보호 효과와 혈액 독성 등을 확인한 만큼 간단한 추가적인 실험이 필요하지만 어느 정도 전임상 단계를 통과했다고 볼 수 있다. 따라서 임상시험 단계와 신약 허가 승인 기간을 거쳐야 하는데 길게 잡아 10년 정도 예상된다. 아직 갈 길이 많이 남아 있다.

Q. 실용화까지 필요한 과제는?

펩타이드 약물들은 체내 흡수 및 약물 안정성 등의 측면에서 약점을 가진다. 펩타이드 약물의 단점을 보완하기 위한 여러 화학적 기술들이 최근에 제시되고 있는데, 이러한 기술들을 이용한다면 실용화를 좀 더 앞당길 수 있는 차세대 에리트로포이에틴 펩타이드 개발도 가능할 것으로 생각된다.

Q. 연구를 시작한 계기는?

우리 연구진은 2010년 전부터 에리트로포이에틴 펩타이드 개발을 위한 연구를 시작했고 1세대 에리트로포이에틴 펩타이드를 성공적으로 개발한 바 있다. 이후 구조생물학 전문가이신 DGIST 뉴바이올로지학과 이창훈 교수님과의 논의를 통해 차세대 에리트로포이에틴 펩타이드를 새롭게 개발할 수 있는 가능성을 발견하였고, 다시 산화적 스트레스 전문가이신 계명대학교 의과대학 이송용 교수님과 함께 새로 개발한 펩타이드를 허혈성 뇌졸중 치료에 활용하는 중개연구를 시작하게 되었다.

Q. 어떤 의미가 있는가?

에리트로포이에틴이라는 생체 호르몬의 활성 기전을 적절히 조절하여 이용함으로써 뇌신경세포 보호 효과는 극대화하면서 적혈구 생성이나 종양화 효과는 최소화할 수 있음을 제시하였다. 이 연구를 통해 그동안 여러 가지 부작용으로 인해 중단되어 왔던 생체 호르몬 약물들을 기반으로 다시 새로운 약물로 개발할 수 있는 방향성과 가능성을 제시했다는 점에 큰 의미가 있다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

이번 연구를 통해 뇌졸중 치료를 위한 새로운 펩타이드 약물을 개발했는데, 시간이 좀 많이 걸리더라도 임상시험과 신약 허가 단계까지 잘 마쳐 뇌졸중 환자들에게 실제적인 도움이 되었으면 좋겠다.
 

 

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그림설명

[그림 1] 분자모델링 기법을 이용하여 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO) 수용체 활성화 구조를 변형시켜 기능을 조절함으로써 부작용을 최소화한 뇌졸중 치료 펩타이드 개발 개념도


(그림설명) 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)은 적혈구 생성에 관여하는 호르몬인데, EPO은 이합체를 이룬 EPO 수용체에 결합하여 이를 활성화하며, 적혈구 생성과 신경세포 보호 기능을 수행한다. 본 연구진은 분자모델링 기법을 통해 EPO 수용체에 결합하는 EPO 부위의 아미노산을 치환한 다양한 펩타이드 유도체를 디자인하고 합성하여, EPO와는 다른 EPO 수용체에 대한 결합강도를 갖도록 조정하여 EPO 수용체의 특이적 활성화를 유도하였다. 합성된 한 종류의 펩타이드 유도체인 ML1-h3는 EPO와 달리 적혈구 생성 및 종양화 효과 없이 신경세포 보호 효과만 유도할 수 있음을 확인하였다. 즉 뇌졸중 약물로서 부작용이 없는 “차세대 EPO 유래 뇌졸중 치료제 후보물질”을 개발할 수 있었다. 
 
 

[그림 2] ML1-h3 펩타이드의 뇌졸중 치료제로서의 기능 검증 

(그림설명) 허혈성 뇌졸중 생쥐 모델에서 에리트로포이에틴(reEPO)과 펩타이드 약물 후보물질 펩타이드인 ML1-h3에 의한 뇌신경 보호 효과를 비교, 검증하였다. 우측 뇌혈관만 혈류 공급을 막은 모델이므로 우측 뇌만 허혈성 뇌경색이 관찰된다. 뇌경색 면적은 TTC 염색(염색되지 않은 하얀 부위가 뇌경색으로 손상받은 뇌 부위)  후 확인할 수 있다.  

* unilateral MCAO (Middle Cerebral Artery Occlusion) : 단측 중간 대뇌 동맥 폐색. 허혈성 뇌졸중 모델로 주로 사용됨.  

* TTC (2,3,5-Triphenyltetrazolium chloride) : 뇌나 심장조직을 염색하여 뇌경색이나 심장경색 정도를 확인하는 약물. 세포에 붉은 색으로 염색되는데, 죽은 세포에는 염색되지 않아 관찰하는 조직에서 하얀 색으로 관찰된다.

 

 

 

 

콘텐츠 담당 담당부서  :   대외협력팀 ㅣ 053-785-1135