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Research

스케폴드 마이크로로봇으로 뇌질환 치료의 새로운 패러다임 제시

  • 조회. 778
  • 등록일. 2019.06.09
  • 작성자. 홍보팀

스케폴드 마이크로로봇으로 뇌질환 치료의 새로운 패러다임 제시
- DGIST 최홍수 교수팀, 다양한 체내외 환경에서 줄기세포를 정밀하게 전달하고 이식할 수 있는 마이크로로봇 개발해
- 원하는 위치에 정확하고 안전하게 전달 가능해 알츠하이머 등 퇴행성 신경계 질환 치료 효율을 높일 것으로 기대

 

 

DGIST 연구팀이 원하는 신체조직에 정밀하게 세포를 전달할 수 있는 줄기세포 전달용 스케폴드1) 마이크로로봇을 개발하는데 성공했다. 이번 연구성과는 정확한 양의 줄기세포 기반 치료세포를 신체조직 및 장기에 정밀하게 이식할 수 있어 퇴행성 신경계질환 치료 효율과 안전성을 높일 것으로 기대된다.

DGIST(총장 국양)는 로봇공학전공 최홍수 교수팀이 DGIST-ETH 마이크로로봇 연구센터 김진영 선임연구원, 뇌‧인지과학전공 유성운 교수팀 및 문제일 교수팀, 서울성모병원 김성원 교수팀, 스위스취리히연방공대(ETH) 브래들리 넬슨(Bradley J. Nelson) 교수팀과의 국제공동연구를 통해 기존의 줄기세포 치료 효율을 더욱 향상시킬 수 있는 ‘줄기세포 이송 및 이식이 가능한 스케폴드 마이크로로봇’을 개발했다고 최근 밝혔다.

줄기세포치료는 난치성질환 치료를 위한 재생의학으로 각광받고 있는 치료방법이다. 하지만 치료가 필요한 부위가 체내 깊숙한 곳이거나, 주입 시 위험이 따르는 부위에 정확한 양의 줄기세포를 원하는 곳에 이송이 어렵다는 단점이 있다. 특히 체내 줄기세포 전달 과정에서 유실량이 많아 치료효율 및 안전성이 낮다는 점과 치료비용이 높다는 점이 한계로 지적돼왔다.

DGIST 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 3D레이저 리소그라피2) 공정으로 구형(Spherical)과 나선형(Helical) 2가지 형태의 스케폴드 마이크로로봇을 고안하였다. 외부자기장을 이용한 무선제어방식으로 체내에서 세포 유실량을 최소화하면서 줄기세포를 빠르고 정밀하게 이송할 수 있는 것이 이번 연구의 가장 큰 성과다.

주목할 점은 기존의 마이크로로봇 연구들은 생리학적 환경이 아닌 정적인 외부 환경에서만 테스트를 한 반면, 본 연구에서는 세계최초로 마이크로로봇에 해마신경줄기세포3)를 직접 배양하여 이를 성상교세포4), 희소돌기신경교5), 뉴런6)과 같은 원하는 특정세포로 분화시켜 원하는 표적에 정밀하게 전달 및 이식에 성공했다.

연구팀은 이러한 성과를 얻기 위해 체내 생리학적 환경을 모사한 미세유체소자 세포배양 시스템인 바디온어칩(Body-on-a-chip; BoC)내에서 마이크로로봇을 이용하여 세포이송 및 이식과정을 보여줬다. 또한 쥐의 뇌를 적출하여 마이크로로봇을 내경동맥7)에 주입 후, 외부 자기장을 이용해 전대뇌동맥8)과 중간대뇌동맥9)으로 이송하는데 성공했다. 특히 가톨릭대학교 서울성모병원 김성원 교수팀이 제공한 ‘사람 코 하비갑개 유래 줄기세포’10)를 마이크로로봇에 3차원으로 배양하여 누드마우스 체내에서 성공적인 실험으로 이끌어 낸 것도 이번 공동연구의 빛나는 성과다.

DGIST 로봇공학전공 최홍수 교수는 “이번 연구결과를 통해 기존의 줄기세포 치료 방법으로는 접근하기 어려웠던 알츠하이머와 같은 중추신경계 치료 효율 및 성공률을 높일 수 있을 것으로 기대한다”며 “앞으로도 지속적으로 병원 및 관련 기업과 후속 연구를 진행해 실제 의료 현장에서 활용될 수 있는 마이크로로봇 기반 정밀치료시스템을 개발하는데 노력하겠다”고 말했다.

한편, 이번 연구 결과는 세계적인 국제 과학 학술지 사이언스(Science)의 자매지인 로봇연구 분야 최고 국제학술지인 ‘사이언스 로보틱스(Science Robotics)’ 5월 30일자에 게재됐으며, 과학기술정보통신부와 산업통상자원부의 지원으로 수행됐다. 

 

1) 스케폴드(Scaffold) : 다공성 구조체로 세포가 부착하여 잘 자랄 수 있게 하는 세포 지지체이며, 적은 면적에 많은 세포를 담지할 수 있는 구조이다.

2) 3D 레이저 리소그라피 공정 : 100fs의 짧은 펨토초 펄스를 가지는 780nm파장의 레이저를 감광제에 조사하여 노광하는 방식으로, 마스크 없이 3D 구조를 가지는 정교한 구조물 제작이 가능

3) 해마신경줄기세포(Hippocampal neural stem cell) : 뇌의 관자엽 안쪽에 위치한 해마의 신경줄기세포로써, 신경줄기세포는 자기 재생산이 가능하고 신경계통 세포로의 분화능력을 가짐

4) 성상교세포(Astrocyte) : 중추신경계에서 지주조직 역할을 담당하는 신경교세포의 한 종류

5) 희소돌기신경교(Oligodendrocyte) : 중추신경계에서 신경세포의 축삭을 둘러싸서 수초를 형성 및 유지.

6) 뉴런(Neuron) : 신경계의 단위로 자극과 흥분을 전달함

7) 내경동맥(Internal carotid artery; ICA) : 뇌 ·안와(眼窩) ·전두부(前頭部)에 분포. 뇌에 혈액을 전달.
에 주입 후, 외부 자기장을 이용해 전대뇌동맥 전대뇌동맥(Anterior cerebral artery; ACA) : 내경동맥의 마지막 부분 중 하나. 전두엽과 두정엽 등에 분포.

8) 전대뇌동맥(Anterior cerebral artery; ACA) : 내경동맥의 마지막 부분 중 하나. 전두엽과 두정엽 등에 분포.

9) 중간대뇌동맥(Middle cerebral artery; MCA) : 내경동맥의 종말가지이며, 내경동맥의 가지 중 가장 크다.

10) 코 하비갑개 유래 줄기세포(Human nasal turbinate derived stem cells, hNTSCs) : 사람의 비염수술과정에서 폐기되는 하비갑개 조직을 통해 얻을 수 있으며, 공급이 원활하고 사용의 편리성이 있다. 골세포, 연골세포, 신경세포 등 다양한 세포로 분화가 가능한 중간엽 줄기세포임. 

 

 연구결과개요 

Magnetically actuated microrobots as a platform 
for stem cell transplantation

Sungwoong Jeon, Sangwon Kim, Shinwon Ha, Seungmin Lee, Eunhee Kim, So Yeun Kim, Sun Hwa Park, Jung Ho Jeon, Sung Won Kim, Cheil Moon, Bradley J. Nelson, Jin‐young Kim,  Seong-Woon Yu, Hongsoo Choi
(Science Robotics, 4, eaav4317 (2019) 30 May 2019)

 미세전자기계시스템(Micro Electro Mechanical Systems; MEMS)11) 기술을 기반으로 한 3차원 레이저 리소그라피 공정을 통해 마이크로 (μm: 10-6 m) 사이즈의 초미세 3D 구조물을 구현했다. 외부 무선 자기장을 이용하여 체내에서 구동이 가능하도록 제작된 3D 구조물에 자성물질 및 생체적합 물질을 코팅했다. 연구팀의 마이크로로봇은 생리학적 환경에서 높은 추진효율을 가질 수 있도록 구형 및 나선형으로 디자인 되었으며, 세포 지지체 및 세포 캐리어 역할을 위해 스케폴드 형태로 디자인 되었다. 구형, 나선형 스케폴드 마이크로로봇은 회전 자기장(Rotating magnetic field)을 통해 각각 롤링(Rolling) 및 코크스크류(Corkscrew) 모션을 통해 생리학적 환경에서 정밀 위치 제어가 가능하며, 세포를 효율적으로 전달할 수 있다.
 구형, 나선형 스케폴드 마이크로로봇에 해마 신경 줄기세포(Hippocampal neural stem cell)를 3차원으로 배양하고, 마이크로로봇에 배양된 해마 신경 줄기세포를 성상교세포(Astrocyte), 희소돌기신경교(Oligodendrocyte), 뉴런(Neuron)으로 선택적 분화시키는데 성공했다.
 또한 체내 생리학적 환경을 모사한 다중장기(Multi-organ) 미세유체(Microfluidic) 세포 배양 시스템인 바디온어칩(Body-on-a-chip; BoC) 내에서 세포가 배양된 마이크로로봇을 이용해 세포 이송 및 이식을 진행하였으며, 그 결과 여러 장기모사조직들 중 목표한 조직으로 정확한 양의 세포를 정확하게 이송 후 선택적으로 이식하는데 성공했다. 이를 통해 개발한 마이크로로봇의 표적세포치료(Targeted cell therapy) 가능성을 일차적으로 확인하였다. 
  뇌혈관에서 마이크로로봇의 제어 가능성을 보여주기 위해서 쥐(Rat)의 뇌를 적출하여, 혈관을 투명하게 하는 처리인 클라리티(Clarity)를 진행하였다. 이렇게 투명해진 뇌혈관 내에서 마이크로로봇 위치 및 방향을 제어하는 실험을 진행했다. 내경동맥(Internal carotid artery; ICA)에 개발한 구형, 나선형 마이크로로봇을 주입하고, 외부 자기장을 이용해 마이크로로봇을 전대뇌동맥(Anterior cerebral artery; ACA)과 중간대뇌동맥(Middle cerebral artery; MCA)으로 각각 이송시켰다. 또한 생쥐(Mouse)의 뇌 시상면(Sagittal plane)에서 마이크로로봇을 구동하여 뇌실(Brain ventricle)
12)에서 원하는 위치로 이동이 가능한 것을 확인했다.
 사람 코에서 추출한 사람 코 하비갑개 유래 줄기세포(Human nasal turbinate derived stem cells, hNTSCs)를 마이크로로봇에 3차원으로 배양하여 세포를 스페로이드(Spheroid) 형태로 만들어, 생리학적 환경에서 이송이 가능하게 했다. hNTSCs가 탑재된 마이크로로봇을 이용해 누드마우스 체내(in-vivo)에서 세포 이송 실험을 진행했으며, 외부 자기장에 의해 원하는 위치로 정확하게 이동하는데 성공했다.
 이번 연구를 통해 줄기세포 이송 및 이식이 가능한 자기장 구동형 마이크로로봇을 개발했으며, 기존 줄기세포 치료의 한계로 지목되어 왔던 선택적 줄기세포 전달 성능을 개선하여 표적세포치료의 가능성을 보였다. 또한 마이크로로봇을 이용하면 기존의 시술 방법으로는 접근하기 어려웠거나 위험했던 뇌심부에 최소침습 혹은 무절개 방식을 통해 접근하여, 다양한 치료제를 전달할 수 있어, 감염의 위험을 낮추고 회복 시간을 단축시키는 것뿐만 아니라 수술이 어려웠거나 난치병으로 알려진 뇌질환 치료에 새로운 패러다임을 제시할 것으로 기대한다.

 

11) Micro Electro Mechanical Systems (MEMS) : 반도체 집적 회로의 구조 기술을 기본으로 하고, 전자, 기계, 광, 재료 등 다양한 기술을 융합한 미세 가공으로 제작된 것으로, 정보 기기의 센서 등과 같은 중요 부분에 이용된다. 나노 영역보다는 크나, 마이크로 단위의 작은 부품과 시스템으로 설계된다. 소형이면서도 고도의 복잡한 동작을 하여 마이크로시스템이나 마이크로머신 등으로 불리기도 한다.

12) 뇌실(Brain ventricle) : 인간의 뇌 내부에 있는 공간을 말하며 뇌실막에 싸여있다. 뇌실은 가쪽뇌실, 제3뇌실, 제4뇌실의 세 가지가 있으며 모두 연결되어 있는 연속적인 공간이다

 

 연구결과문답 


Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
기존의 줄기세포 치료의 경우 직접 줄기세포를 주입하는 방법으로 진행되어 왔기 때문에, 실제 치료부위에 도달하는 줄기세포 양이 적었고 동시에 유실되는 줄기세포가 많아 치료 효율이 낮았다. 뿐만 아니라 치료부위 부근에 줄기세포를 주입하기 때문에 뇌 심부와 같이 접근이 어렵고 위험한 곳의 줄기세포 치료에는 한계가 있었다. 이를 극복하기 위해 연구팀은 외부 동력원을 이용한 무선제어를 통해 마이크로로봇을 체내에서 정밀하게 제어할 수 있도록 하였다. 구형, 나선형 스케폴드 마이크로로봇은 회전자기장에 반응하여 생리학적 환경에서 높은 효율을 가지는 운동이 가능하며, 많은 세포를 이송할 수 있는 특징이 있다. 무엇보다도, 기존 마이크로로봇 연구들은 마이크로로봇 상에서의 세포 배양에만 집중하고, 정적인 외부 환경에서만 테스트 한 반면, 본 연구에서는 마이크로로봇 상에서의 줄기세포가 특정세포로 선택적 분화가 가능함을 보여주었고, 이러한 세포들을 탑재한 마이크로로봇을 이용해 다양한 체내외(in-vitro, ex-vivo, in-vivo) 및 생리학적 모사 환경에서 원하는 표적에 정밀하게 세포를 전달하고 세포이식에 성공하였다. 이로써 다양한 생리학적 환경에서 줄기세포를 정밀하게 전달할 수 있는 마이크로로봇 기반 표적지향성 세포 전달의 임상 적용 가능성을 보여 주었다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
연구팀이 개발한 줄기세포 전달 및 이식을 위한 자기장 구동형 마이크로로봇은 외부 동력원인 자기장을 통해 체내에서 원하는 위치로 정확한 양의 약물이나 세포를 이송할 수 있다. 사람의 손으로는 도달하기 어려운 뇌 심부와 같은 곳에 마이크로로봇이 안전하게 도달하여 치료제를 전달할 수 있다. 무절개 방식 혹은 최소침습으로 마이크로로봇 시술을 진행할 수 있어, 감염의 위험을 낮추고 환자의 회복 시간을 단축시킬 수 있을 것으로 기대된다. 따라서 치료제의 전달이 어려워 치료가 어려웠던 뇌질환 치료에 활발하게 적용될 것으로 기대되며, 줄기세포 치료에 새로운 패러다임을 제공하여 기존 줄기세포 치료에 비해 치료효율과 안전성을 높이고 치료비용을 줄일 수 있을 것으로 기대한다.

Q. 실용화까지 필요한 시간은?
이번 연구를 통해 다양한 체내외 환경에서 마이크로로봇을 이용한 표적지향성 치료제 전달 가능성을 확인하였으며, 이를 바탕으로 체내에서 사용할 수 있는 마이크로의료로봇을 지속적으로 개발 할 예정이다. 임상 치료 적용 및 상용화를 위해서는 신체 내에서의 마이크로로봇 제어를 위한 대형 자기장 시스템, 마이크로로봇 시각화를 위한 의료 영상 시스템, 신체 내 혈류, 조직 등 더욱 다양한 생리학적 환경 등에서의 구동 등 종합적인 시스템 연구 개발이 필요하므로 앞으로도 많은 기초연구가  요구된다. 하지만 이번 연구를 통해 체내외 다양한 생리학적 환경에서 줄기세포를 정밀하게 전달할 수 있음을 보여줌으로써 임상 및 상용화 가능성을 보여주었다.

Q. 실용화를 위한 과제는?
이번 연구는 줄기세포 기반 치료 세포 전달용 마이크로로봇의 가능성을 보여준 원천연구로써, 실용화를 위해서는 세포 탑재량 향상, 인간 신체 내에서의 마이크로로봇 제어를 위한 자기장 시스템, 마이크로로봇 시각화 및 위치 추적을 위한 의료 영상 시스템 연구 및 통합 시스템 개발이 필요하다. 마지막으로 통합 시스템을 이용한 더욱 다양한 동물 체내 환경에서의 마이크로로봇 기반 치료 세포 전달 평가가 필요하다. 이를 위해 임상의사와의 공동연구를 계속해서 진행할 예정이다. 또한 관련 정부부처의 적극적인 지원도 희망하고 있다.

Q. 연구를 시작한 계기는?
우리가 아프면 약을 먹듯, 우리 몸의 조직에 결함이 생기면 그 조직에 해당하는 줄기세포를 통해 결함이 생긴 조직을 치료할 수 있다. 조직의 결함에도 불구하고 체내에서 생성할 수 없거나 양이 부족할 경우 체내 다른 조직의 줄기세포를 추출하여 주입하거나, 다른 사람의 줄기세포를 이식받게 된다. 기존의 시술방법으로는 줄기세포를 체내에 주입할 때 매우 한정된 조직에만 주입이 가능하며, 체액을 통해 줄기세포를 결함이 생긴 부위까지 보내길 기대하지만 실제 원하는 위치까지 도달하는 줄기세포 양은 매우 제한적이다. 따라서 줄기세포를 체내에서 유실 없이 정확한 위치에 이송하여야 하며, 최소침습 혹은 무절개 방식으로 몸 속 유체환경에서 제어되는 줄기세포 이송 및 이식용 마이크로로봇을 개발하였다. 또한 기존의 마이크로로봇 연구에서 보여주지 못한 다양한 생리학적 환경에서의 실험을 통해 마이크로로봇 임상 가능성을 보여주었다.

Q. 어떤 의미가 있는가?
연구팀이 개발하고자 하는 줄기세포 전달 및 이식용 자성 마이크로로봇의 제작, 제어, 응용 기술은 ICT, BT, NT, RT 등 첨단기술 복합체로 원천기술 획득이 가능하며, 고령화 사회를 대비해 인류 복지에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다. 향후 추가 연구를 수행해 창의적이고 혁신적인 마이크로의료로봇 시술을 통해 기존 기술의 한계를 극복해 치료 효율과 안전성을 높여 환자나 임상의사에게 이익을 주고, 나아가 인간 삶의 질을 높이는데 이바지 할 수 있을 거라 기대한다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
우리 연구팀의 마이크로로봇을 이용한 다양한 의공학적 연구결과가 기존의 치료방법을 개선하고 다양한 목적으로 의료 현장에서 실제로 활용돼 새로운 치료기술로 인류 복지에 이바지 할 수 있기를 바란다. 
현재는 원천연구 수행을 통해 세계적 경쟁력을 확보했고, 앞으로도 정부 부처의 적극적인 지원으로 충분한 기초연구 및 동물실험을 통해 사업화 기반을 마련하고자 한다.


 그림설명 

[그림 1] 스케폴드 마이크로로봇 이미지 (구형(Spherical)(좌), 나선형(Helical)(우))

 

[그림 2] 마이크로로봇에 해마 신경 줄기세포를 3차원으로 배양 후 성상교세포, 희소돌기신경교, 뉴런으로 선택적 분화한 결과  

 

[그림 3] 체내 환경을 모사한 다중미세장기 연결망을 형성 및 배양할 수 있는 미세유체 소자인 바디온어칩(BoC) 내에서 마이크로로봇을 이용한 표적세포 이송 및 이식 결과

 

[그림 4] 쥐의 내경동맥에 마이크로로봇 주입 후 대뇌동맥과 중간대뇌동맥으로 마이크로로봇을 이송한 결과(A,B,C,D)와 뇌실 내 마이크로로봇 구동 결과(E)

 

[그림 5] 사람 코에서 추출한 사람 ‘코 하비갑개 유래 줄기세포’(hTNSCs) 3차원 배양 및 마이크로로봇을 이용한 누드마우스 체내 hNTSCS 이송 결과

 

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