DGIST 대구경북과학기술원

- DGIST 김민석 연구팀, CMT 질환 모델의 슈반 세포에서 정상 슈반 세포 표현형으로 회복할 수 있는 전자약 치료법 개발

- 난치성 말초 신경 질환에 대한 전기 자극 기반 치료 가능성 제시

 DGIST(총장 국양) 뉴바이올로지학과 김민석 교수 연구팀이 유전성 난치 질환인 탈수초화 신경병증(샤르코-마리-투스, 이하 ‘CMT’)을 약물 치료법이 아닌 전기 자극으로 치료할 수 있는 기술을 개발했다. 기술의 핵심은 병의 원인이 되는 말초 수초 단백질 22(이하 ‘PMP22’)의 이상 분포를 정상적으로 회복하는 ‘전기 자극’으로, CMT1A(Charcot-Marie-Tooth disease subtype 1A) 세포 모델을 제작하여 다양한 전기 자극 실험을 통해 밝혀냈다. 향후 해당 기술을 통해 전자약이 개발되어 부작용을 최소화한 치료가 가능할 것으로 기대하고 있다.

 CMT 질환은 말초 신경에서 수초의 손실로 인해 근육위축, 무감각, 발의 기형, 마비 등을 유발한다. 약 2,500명 중 1명이 발병할 정도로 많은 환자들이 고통받고 있는 유전 질환이지만 현재까지도 뚜렷한 치료법이 없는 상태이다.

 CMT 질환 중 하나인 CMT1A는 전 세계적으로 가장 많이 발생하는 말초신경 손상의 종류 중 하나로, 슈반 세포에서 PMP22 유전자가 과발현되어 발생한다. 슈반세포에서 PMP22의 과발현은 PMP22 단백질의 세포 내 응집을 일으키면서 결국 말초 신경의 손상 원인이 된다.

 이에 김민석 교수팀은 PMP22의 과발현을 해결하기 위한 방법을 찾기 위해 CMT1A 세포 모델인 ‘PMP22 과발현 신경초종 세포’를 제작했다. 해당 세포에 연구팀에서 개발한 고속 전기 자극 스크리닝 플랫폼을 적용하여 최적의 치료 효과가 나타나는 자극 조건을 확보할 수 있었고, 특정 전기 자극이 CMT1A 질병에서 나타나는 핵 주위의 PMP22 단백질 응집을 없애고 일반 슈반 세포와 같이 PMP22 단백질 분포가 세포막 쪽으로 이동하면서 정상 회복시키는 것을 확인했다.

 또한 말초신경의 일부를 구성하는 수초 형성에 중요한 역할을 하는 유전자들(예: MBP, MAG)의 발현 상승과 수초 형성을 제어하는 전사인자들(Krox-20, Oct-6, c-Jun, Sox10)의 유전자 발현을 변화시켜 CMT1A 세포 모델에서 수초화가 유도됨을 확인하였다.

 DGIST 뉴바이올로지학과 김민석 교수는 “본 연구의 핵심은 전기자극이 CMT1A 질병의 주요 단백질인 PMP22 분포를 정상적으로 회복시킬 수 있다는 것을 보여준 첫 사례라는 점에서 큰 의미를 가진다”며, “치료법이 전무해 전 세계적 수백만 명이 고통받는 CMT 질환을 해결할 수 있도록 새로운 전자약 기술이 조속히 상용화될 수 있기를 기대한다”고 밝혔다.

 한편, 김민석 교수 연구팀의 이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐으며, 연구결과는 바이오 분야의 유명한 저널인 ‘Biosensors and Bioelectronics’에 3월 게재 예정이다.

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연구결과개요

Electroceutical approach ameliorates intracellular PMP22 aggregation and promotes pro-myelinating pathways in a CMT1A in vitro model 

Aseer Intisar, Hanwoong Woo, Hyun Gyu Kang, Woon-Hae Kim, Hyun Young Shin, Min Young Kim, Yu Seon Kim, Yun Jeoung Mo, Yun-Il Lee and Minseok S. Kim*

(Biosensors and Bioelectronics, online published on 15th March, 2023)

Charcot-Marie-Tooth disease subtype 1A (CMT1A)는 전 세계적으로 가장 많이 발생하는 말초신경 손상의 종류 중 하나로, 슈반 세포 (SCs)에서 peripheral myelin protein 22 (PMP22) 유전자의 과발현에 의해 유발됨. SCs에서 PMP22의 과발현은 PMP22 단백질의 세포 내 응집을 일으키고, 이를 결국 말초 신경의 손상 원인이 됨. 안타깝게도 기존 생화학적 접근법으로는 CMT1A 질환에 대한 승인된 치료법이 나오지 않아 새로운 접근법이 절실히 요구되고 있음. 그러나 CMT1A SCs에 대해 전기자극이 어떤 영향을 주는지에 대한 연구가 거의 이루어지지 않았음. 우리는 CMT1A 세포 모델을 제작하기 위해 PMP22 과발현 Schwannoma 세포를 개발하였고, 고속 전기자극 스크리닝 플랫폼을 통해 어떤 전기자극에서 최적의 치료 효과가 나타나는지를 확인하였음. 일반 슈반 세포와는 달리, PMP22 과발현 Schwannoma 세포에서는 핵 주위 영역에서 PMP22 단백질 응집이 나타났지만, 최적 전기 자극을 인가했을 때에는 핵 주위의 단백질 응집이 개선되면서 PMP22 단백질 분포가 정상상태에 가까워졌음. 뿐만 아니라, 본 자극을 통해 수초 형성에 중요한 myelin basic protein (MBP) 및 myelin-associated glycoprotein (MAG)의 유전자의 발현을 상승시켰음. 또한, 본 자극을 통해 myelination-regulating transcription factors인 Krox-20, Oct-6, c-Jun, Sox10의 유전자 발현을 변화시켜 CMT1A 세포 모델에서 수초화를 유도하였음. 본 연구를 통해 CMT1A의 유전성 지질 이상 세포모델에서 전기자극이 생분자적 이상을 개선할 수 있다는 것을 보여주었음. 이러한 발견은 CMT1A에 대한 electroceutical 치료의 임상 적용을 촉진할 것이라고 기대됨.

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연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

샤르코-마리-투스 (CMT) 질환은 치료가 어려운 대표적인 말초 탈수초성 신경병증으로 여러 약물들이 개발은 시도되었으나 성공에 이르지 못한 바 있다. 잠재적인 전신 부작용이 있을 수 있는 약물치료가 아닌 국소 부위 전기 자극을 통한 치료법의 효과를 확인한 것이 큰 성과라 할 수 있다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

Charcot-Marie-Tooth disease subtype 1A (CMT1A)는 전 세계적으로 가장 많이 발생하는 말초신경 손상의 종류 중 하나로 CMT 질환에 대한 전기 자극 기반 치료제 개발에 매우 중요한 단서가 될 것임

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

현재의 전기 자극 치료의 주요한 한계 중 하나는 적절한 전기 자극을 적용하기 위해 사용되는 전극의 침습성이다. 최근 'neurotech revolution'이 뚜렷한 속도로 진행되고 있지만, 현재의 전기 자극 체계에 의해 한계가 있다. 이를 극복하기 위해서는 비침습적인 전기 자극 체계의 개발이 필요하다. 예를 들어 나노 기술을 이용하는 새로운 전기 자극 체계의 개발이 필요할 것이다.

Q. 연구를 시작한 계기는?

이전 연구에서 우리는 슈반 세포와 신경 세포가 같이 존재하는 환경에서 전기 자극이 CMT의 형질을 개선시킬 수 있음을 발견했다. 기존 연구에서는 전기자극에 의해 어떠한 세포가 CMT 질환에 호전적인 영향을 미치는지 알 수 없었다. 따라서, 본 연구에서는 CMT 질환 중 가장 많은 Subtype인 CMT1A 세포모델을 개발하였고, 이를 기반으로 전기자극이 어떠한 변화를 일으켜 CMT 질환에 긍정적인 치료효과로 작용하는지를 확인할 수 있었음.

Q. 어떤 의미가 있는가?

본 연구는 전기자극이 CMT 질환에 가장 중요한 유전자 중 하나인 peripheral myelin protein 22 (PMP22) 유전자를 직접적으로 변화를 일으킬 수는 없으나, PMP22 단백질의 비정상적인 분포를 개선할 수 있음을 확인할 수 있었음. 이는 전기 자극이 CMT 질환의 치료 효과에 대한 직접적인 근거를 제시한다는 측면에서 매우 중요한 발견이라고 할 수 있음. 또한, 이 효과는 뉴런의 존재 없이도 나타날 수 있었고, 전기자극이 CMT 슈반 세포에서 뉴런의 신호 전달 효과를 모사할 수 있음을 시사한다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

본 연구가 전기 자극이 CMT를 치료할 수 있는 좋은 수단이라는 중요한 단서를 제공함으로써, 현재 치료제가 전무한 CMT 치료를 위한 새로운 전자약 치료제로써의 가능성을 높이는 것에 의의가 있다고 생각하고, CMT 전자약이 개발되어 실제 환우들에게 적용될 수 있기를 희망함.

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