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Research

알츠하이머 치매 초기에 나타나는 부분 후각상실의 원인 규명

  • 조회. 843
  • 등록일. 2021.02.09
  • 작성자. 대외협력팀

| DGIST 문제일 교수 연구팀, 알츠하이머 치매 초기의 주요 증상인 부분 후각상실의 원인 규명해
| 알츠하이머 치매 환자 후각 상실의 원인 규명과 알츠하이머 치매 환자 특이적 조기선별 지표로서의 활용을 위한 새로운 접근법 제시

 

관련사진1.(왼쪽부터) DGIST 뇌‧인지과학전공 문제일 교수, 손고운 석박통합과정생
[DGIST 뇌‧인지과학전공 문제일 교수, 손고운 석박통합과정생]

 

 DGIST 뇌‧인지과학전공 문제일 교수 연구팀은 알츠하이머 치매 모델 생쥐를 통해 알츠하이머 초기 후각상실이 특정 냄새에 대한 부분적인 후각상실임을 규명했다. 또한 그 원인이 대뇌를 포함한 중추신경계가 아닌 후각신경계에서 유래됐단 사실도 함께 규명해, 향후 부분 후각상실이 알츠하이머 치매 환자 조기선별 지표로 활용될 가능성을 제시했다.

 국립중앙의료원에 따르면, 2019년 기준 만 60세 이상 인구 중 치매환자는 약 82만 명이다. 그 중 70%는 알츠하이머성 치매를 앓고 있는데, 대다수는 경도인지장애를 포함한 알츠하이머 치매 초기 단계부터 후각 기능 저하를 경험한다. 이처럼 발병 초기부터 부분 후각상실을 겪지만 아직은 그 원인이 구체적으로 밝혀지지 않았다.

 연구팀은 알츠하이머 초기, 냄새 감지 기능 저하의 원인이 특정 냄새를 감지·처리하는 후각신경계와 후각신경세포의 부분 사멸임을 밝혔다. 이는 알츠하이머 치매의 후각 기능 이상이 대뇌 영역 손실에 따른 부수적 병증의 하나로 여겨졌던 기존 개념과는 다르다. 특히, 연구팀은 알츠하이머 치매로 인한 후각 구조 및 기능 이상이 후각 조직 내부의 병변과 밀접한 관련이 있음을 규명하고 이를 실제 동물 행동으로 검증했다.

 이번 연구는 후각신경계의 부분적인 이상이 실제 후각 행동에 미치는 영향과 이에 관련된 메커니즘을 규명하고자 시작됐다. 연구팀은 동물 후각감지 테스트를 고안, 동물들이 여러 냄새 중 특정 냄새에 대해서만 후각상실을 보이는 것을 행동학적 실험을 통해 관찰했고, 후각신경세포 반응 저하를 생리학적 실험을 통해 확인했다. 또한 해당 동물의 후각신경계 영역 중 ‘외측 비갑개로부터 배쪽 후각구 영역’에서 알츠하이머 치매의 대표 병변인 베타아밀로이드1)의 축적이 특히 높은 것을 더불어 확인했다. 

 여기에 그치지 않고 연구팀은 후각구의 신경연결부위를 지도화하고 수치를 부여하는 새로운 분석법을 통해 치매 초기에 후각신경세포의 퇴화와 재생이 반복되는 비율이 무너지면서 축적된 베타아밀로이드가 후각신경세포 소실에 영향을 주는 것을 확인했다. 이번 연구는 대뇌가 손상되어 후각신경계가 소실되는 것이 아닌, 질병 초기부터 병변이 축척되어 후각기능이 소실 될 수 있음을 밝혔다는 점에서 의의가 있다. 이는 향후 부분 후각상실을 활용한 초기 알츠하이머 치매 환자 혹은 위험군의 조기선별 후각테스트나 진단법 개발 등에 활용될 것으로 기대된다.

 DGIST 뇌‧인지과학전공 문제일 교수는 “이번 동물을 이용한 연구는 향후 퇴행성 뇌질환 진행 초기에 후각신경계와 중추신경계간의 연관성 규명에 기여할 것”이라며, “향후 실제 알츠하이머 치매 환자의 후각신경계에서도 같은 결과를 확인한다면 알츠하이머 치매 위험군 조기선별 기술 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

 한편, 이번 연구는 보건복지부 치매극복연구개발사업, 교육부 대학중점연구소지원사업을 통해 수행됐다. 연구에는 DGIST 뇌·인지과학전공 손고운 석박통합과정생, 유승준 박사(現 독일 막스플랑크 연구소)가 공동 제1저자로 참여했고, 네덜란드 마스트리히트大  스테인부시(Harry W. Steinbusch) 교수, 가천대 장근아 교수가 함께 참여했다. 연구결과는 임상신경학 분야 상위 10% 학술지인 ‘알츠하이머 리서치 앤 테라피(Alzheimer’s Research & Therapy)’에 1월 4일(월) 온라인 게재됐다.

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1) 베타아밀로이드(또는 아밀로이드 베타): 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로서, 알츠하이머 병에 결정적으로 관여하는 36-43개의 아미노산 펩타이드를 의미.

 

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 연구결과개요 

Region-specific amyloid-β accumulation in the olfactory system influences olfactory sensory neuronal dysfunction in 5xFAD mice

Gowoon Son, Seung-Jun Yoo, Shinwoo Kang, Ameer Rasheed, Da Hae Jung, Hyunjun Park, Bongki Cho, Harry W. M. Steinbusch, Keun-A Chang, Yoo-Hun Suh & Cheil Moon
(Alzheimer’s Research & Therapy, online Published on January 4th, 2021)

    후각 손실, 후각 저하증은 알츠하이머 환자의 초기 증상으로 많은 임상연구를 통해 보고되고 있다. 초기 알츠하이머의 진행에 독성인자로서 역할을 하는 베타 아밀로이드를 중심으로 하여 후각 손실의 원인을 밝히고자 많은 연구가 진행 되었지만 이 과정에서 후각 신경세포의 병증이 이러한 후각기능이상에 어떠한 역할을 하는지에 대해서는 거의 연구된 바 없다. 
    본 연구에서는 알츠하이머 모델 동물을 사용하여 향 물질을 감지하는 후각 신경 세포의 기능 저하와 냄새 감지 행동이상 사이의 관계에 대해 주목했다. 또한 병증 진행의 초기를 대표하는 알츠하이머 모델 동물인 5xFAD 마우스의 3개월령에서 후각계의 조직분석을 통해 병증을 확인했다. 기능적 이상과 구조적 병증 사이의 관계를 해부학적 구조 (관상면과 시상면)에 관계없이 대응 하여 비교하기 위해서 후각계 내부를 조직학적 관점에서 수치화 하는 방식을 도입하였다.
    본 연구진은 5FAD 마우스가 주어진 향에 대한 반응성이 떨어지는 것을 관찰했으며 전체 향이 아닌 일부의 향에 대해 반응성이 떨어지는 것을 확인했다. 또한 마우스가 반응하지 않은 향은 후각 신경 세포 또한 활성화 되지 않는 것을 확인했는데, 이는 배쪽 후각구로 축삭을 뻗는 신경 세포에서 관찰되었다. 흥미롭게도 베타 아밀로이드의 축적 패턴이 관찰되었는데, 자세히는 후각계 내부에서 외측 비갑개에 위치하여 배쪽 후각구로 축삭을 뻗는 후각 신경계 영역에서 높았다. 또한 이 영역의 후각 신경 세포의 퇴화와 재생이 반복되는 비율의 손상을 확인했고, 후각 신경 세포는 이로 인해 소실되었음을 확인하였다.
    본 연구는 후각 신경계 내부의 부분적 병변 축적이 후각 신경의 부분 비활성과 구조손상을 야기하여 후각 기능 저하에 영향을 주었음을 확인했다. 이를 통해 부분적 후각 기능 저하는 후각 신경 세포의 손실과 관련있으며, 알츠하이머 증상, 특히 초기단계의 후각 저하증의 원인이 될 수 있음을 시사한다. DOI : 10.1186/s13195-020-00730-2 

 

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 연구결과문답 


Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
기존의 알츠하이머 환자에게서 관찰되는 후각 기능 이상은 대뇌 영역의 손실에 의해 부수적으로 나타나는 합병증으로 여겨졌으나, 본 연구는 알츠하이머 초기의 냄새 감지의 저하가 후각 신경계와 후각 신경 세포의 영향을 받을 수 있음을 보인다. 알츠하이머의 진행으로 인한 후각 구조와 기능의 이상이 후각 조직 내부의 병변과 밀접한 관련이 있음을 보이고 이것이 실제 동물 행동으로 연결되어 관찰된다는 점이 중요한 점이다. 특히 타 연구의 경우 치매 초기 보편적으로 나타나는 후각상실을 연구한 반면, 본 연구는 치매 환자들에게 흔히 나타나는 부분 후각상실에 대한 과학적 근거를 처음으로 확인한 점이 기존 연구들과 차별화된다고 할 수 있다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
이번 연구를 통해 알츠하이머 발병 초기에 간단한 후각테스트를 통해 치매 위험군을 조기에 선별하는 진단법 개발 등에 활용할 수 있다. 

Q. 실용화까지 필요한 시간은?
실용화 연구는 이미 진행 중이며, 향후 치매 조기선별을 위한 후각테스트 진단 등 다양한 실용화연구에 적용 할 수 있도록 본 실험에 사용된 향과 방법에 대해 지적재산권 확보를 완료했다. 본격적인 연구와 지원이 따른다면 2~3년내에 실현가능하다고 판단된다.

Q. 실용화를 위한 과제는?
동물 모델 수준의 단계를 넘어서 실제 초기 알츠하이머성 치매 환자를 대상으로 활용 가능한 후각테스트에 사용할 향의 선별 등 인간 대상 연구가 필요하다. 

Q. 연구를 시작한 계기는?
알츠하이머성 치매가 후각 능력 감퇴를 유발한다는 연구결과를 바탕으로 본 연구진은 이미 후각 신경계가 알츠하이머 질환의 대표 병변인 베타 아밀로이드를 발현, 생성할 수 있으며 이로 인해 후각신경계 구조에 이상이 있음을 확인한 바 있었는데, 기존 연구에서 후각신경계 지역 특이적 퇴행에 주목하였고 이와 관련하여 실제 부분 후각 상실과의 연계성에 대한 기능과 행동에 미치는 영향, 이에 관련된 메커니즘을 규명하고자 연구를 시작했다.

Q. 어떤 의미가 있는가?
퇴행성 뇌질환인 알츠하이머성 치매의 초기 증상으로서 후각 기능의 저하는 중요한 의미를 가진다. 특히 부분 후각 상실은 위험군을 간편하게 선별할 수 있는 진단법 개발에 활용될 수 있어 매우 중요한 발견이라 할 수 있다. 또한 후각신경계에 축적되는 베타이밀로이드 단백질이 중추신경계 치매 진행과의 연관성을 지속적인 연구를 통해 밝힌다면 그간 잘 알려지지 않았던 알츠하이머성 치매의 새로운 발병원인을 제시하여, 신개념의 알츠하이머성 치매 치료법 개발의 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대한다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
중장기적 목표로는 이번 연구의 결과를 기반으로 후각신경계의 베타아밀로이드 단백질 축적과 중추신경계의 알츠하이머성 치매 발병 기전 간의 연관성을 계속 추적연구하여 알츠하이머성 치매 조기선별과 치료법 개발에 기여하길 희망하는 것이며, 단기적인 목표로는 동물실험에서 발견한 부분 후각손실을 스크리닝하는 향 리스트와 같이 인간에서도 활용가능한 알츠하이머성 치매 조기 선별 향 리스트를 구축하여 편리하고 저렴하게 치매를 조기에 선별하는 기술 개발에 기여하는 것이다.

 

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 그림 설명 

[그림 1] 부분 후각 기능 저하를 보이는 알츠하이머 모델의 후각 능 실험 결과

관련사진2.부분 후각 기능 저하를 보이는 알츠하이머 모델의 후각 능 실험 결과이미지로 자세한내용은 아래의 본문내용을 참고하세요
(그림설명) 그림 A는 실험 모식도이다. 부분 후각 기능 저하증을 보이는 알츠하이머 모델 마우스는 그룹 B의 향을 감지하지 못하고 향 구역에 머무르는 시간이 짧은 것을 B 그림에서 확인할 수 있다. 그 결과 알츠하이머 모델 마우스의 경우 그룹 B의 냄새가 주어졌을 때 실험용 우리 안을 배회하는 것을 그림 c에서 볼 수 있다.


[그림 2] 초기 알츠하이머성 치매의 부분 후각 기능 저하증 연구 결과 개념도 

관련사진3.초기 알츠하이머성 치매의 부분 후각 기능 저하증 연구 결과 개념도에 대한 이미지로 자세한내용은 아래의 본문내용을 참고하세요

(그림설명) 알츠하이머 모델 마우스는 발병 초기에 전체 향이 아닌 일부의 향에 대해 반응성이 떨어졌다. 행동실험에서 마우스가 반응하지 않은 향은 배쪽 후각구의 신경연결부위의 후각신경세포가 활성하지 않았다. 이 신경연결 부위는 베타아밀로이드의 축적 패턴과 높은 연관성을 보였으며, 이로 인해 알츠하이머성 치매 초기 특이적으로 부분적인 후각 상실을 경험한다는 것을 규명하였다.

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