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Research

DGIST, 만성 스트레스로 인한 뇌 손상의 비밀 밝혀

  • 조회. 191
  • 등록일. 2019.07.02
  • 작성자. 홍보팀

DGIST, 만성 스트레스로 인한 뇌 손상의 비밀 밝혀 
- 스트레스로 인한 뇌신경질환 원인은 자가포식작용으로 인한 성체 해마신경줄기세포의 사멸로 밝혀
- 만성 스트레스로 발병하는 뇌질환의 조기치료제 개발 촉진 기대돼

△ DGIST 뇌·인지과학전공 유성운 교수(우), 제1저자 정성희 석박사통합과정 학생(좌)

 

 DGIST(총장 국양)는 뇌·인지과학전공 유성운 교수팀이 만성 스트레스로 인한 성체 해마신경줄기세포의 사멸을 조절하는 새로운 뇌신경질환 치료 후보표적을 발굴했다고 2일(화) 밝혔다. 이번 연구 결과는 만성 스트레스가 초래하는 각종 뇌질환을 억제할 수 있는 치료기술 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다. 

 의학적으로 만성 스트레스는 심각한 사회적 문제로 대두되는 우울증, 조현병 등 각종 정신질환의 원인이 되며, 심할 경우 치명적인 퇴행성 뇌질환 및 뇌손상의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 하지만 현재까지 뇌기능 손상을 일으키는 정확한 메커니즘이나 치료방법은 잘 알려져 있지 않았다.

 또한 기존의 동물실험 연구 결과에서도 스트레스를 겪은 생쥐가 새로운 신경세포 생성이 감소함을 밝혔지만, 해마신경줄기세포에서 대표적 세포사멸 경로인 세포예정사(Apoptosis)1)가 관찰되지 않아, 신경줄기세포에서의 세포사멸이 일어나지 않는다고 간주되어 왔다. 이와 관련해 뇌의 해마부위에서 새로운 신경세포가 생성되는 과정인 성체 신경발생2)이 줄어드는 원인은 아직까지 미해결로 남아 있었다.

 유성운 교수팀은 이를 규명하고자 수년간의 연구를 통해 만성 스트레스로 인한 각종 뇌질환이 오토파지(Autophagy)에 의한 성체 해마신경줄기세포의 사멸 때문임을 세계 최초로 밝혔다. 오토파지란 세포가 악조건에서 세포내부의 물질을 자가 포식하여 자신을 보호하려는 반응이다. 연구팀은 설치류 신경줄기세포와 유전자 조작 쥐를 이용하여 주요 오토파지 유전자 중의 하나인 Atg7을 신경줄기세포에서 특이적으로 결손시켰을 때 신경줄기세포의 사멸이 방지되고, 스트레스 증상 없이 정상적인 뇌기능을 유지한다는 것을 밝혀냈다. 

 더불어 연구팀은 해마신경줄기세포에서 오토파지를 조절하는 기전을 더욱 심도있게 탐색했다. 그 결과 오토파지 반응의 첫 신호를 알리는 SGK3(serum/glucocorticoid regulated kinase3)라는 유전자가 자가포식 세포사멸을 유도하며, 이 유전자를 제거했을 경우 신경줄기세포가 스트레스로 인한 세포사멸을 겪지 않는다는 것을 입증했다. 

 DGIST 뇌‧인지과학전공 유성운 교수는 “이번 연구를 통해 만성 스트레스에 의한 신경줄기세포의 자가포식 세포사멸 기전을 명확하게 밝혔으며, 이를 조절할 수 있는 뇌신경질환의 새로운 치료후보표적을 찾아냈다.”며 “지속적인 관련연구로 우울증, 치매 등 뇌신경질환의 조기치료가 가능한 수준에 한층 더 다가갈 수 있을 것”이라고 말했다. 또한 “현재 Chinese National Compound Library와 공동연구로 SGK3 억제제를 개발 중에 있어, 기존보다 더 효과가 빠르고 우수한 정신질환 치료제 개발이 이어질 것으로 기대한다.”고  덧붙였다.

 한편, 이번 연구 성과는 자가포식 분야 최고 권위 학술지인 ‘오토파지(Autophagy)’ 저널에 6월 24일 게재됐으며, DGIST 뇌·인지과학전공 정성희 석박사통합과정 학생이 제1저자로 참여했다. 아울러 이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 뇌과학원천사업, 중견연구자 지원사업, DGIST 뇌신경 가소성 기반 재활기전 및 재활기법의 융합연구 과제 등의 지원을 받아 수행했다.

1) 세포예정사(Apoptosis) : 세포의 수를 조절하고 정상적인 조직의 회전에 필요한 생리적인 자살 기작.
2) 성체 신경발생(adult neurogenesis) : 학습과 기억, 정서조절을 담당하는 해마부위의 신경줄기세포에서 생성되며, 퇴행성 뇌질환 및 신경발달 질환과 관련이 깊다.


  연구결과개요  

Autophagic death of neural stem cells mediates chronic stress-induced decline of adult hippocampal neurogenesis and cognitive deficits
Seonghee Jung, Seongwon Choe, Hanwoong Woo, Hyeonjeong Jeong, Hyun-Kyu An, Hyewon Moon, Hye Young Ryu, Bo Kyoung Yeo, Ye Won Lee, Hyosun Choi, Ji Young Mun, Woong Sun, Han Kyoung Choe, Eun-Kyoung Kim & Seong-Woon Yu
(Autophagy, Published on April, 2019)

오토파지는 손상되거나 불필요한 세포 내 물질들을 제거하고, 영양소가 결핍된 조건에서 세포 내부의 물질을 자체 분해하여 필요한 영양소를 공급해주는 역할을 한다. 따라서 오토파지는 중요한 세포보호 기전으로 간주되기에 오토파지가 세포 사멸을 일으킬 수 있는지 여부는 여전히 논쟁이 벌어지고 있는 흥미로운 학문적 주제이다. 특히, 포유류에서 암세포가 아닌 정상세포가 자가포식 세포사멸을 겪는지 여부는 아직 입증되지 않았다. 이번 연구에서 우리는 만성 억제 스트레스가 성체 해마신경줄기세포의 자가포식 세포사멸을 유도함으로써 성체신경발생을 억제한다는 것을 보여주었다. 이를 위해 오토파지 유전자 Atg7이 조작된 생쥐를 이용하여 성체신경줄기세포에서만 오토파지가 일어나지 않는 동물 모델을 제작하였는데, 이 동물에서는 스트레스 후에도 신경줄기세포의 숫자 및 신경발생이 유지되었으며, 스트레스 또는 스트레스 호르몬 주입에 의한 불안 장애, 우울증 증상이 나타나지 않았고, 기억능력도 손상되지 않았다. 특히, SGK3 (serum/glucocorticoid regulated kinase 3)라는 유전자가 스트레스에 따른 자가포식 세포사멸 유도에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔고, 이 유전자를 제거하였을 때, 신경줄기세포가 스트레스를 받은 쥐에서도 사멸되지 않는 것을 입증하였다. 이러한 결과는 자가포식 세포사멸이 생물학적으로 중요한 역할을 한다는 것을 포유류에서 처음 입증한 학문적 성과이며, 또한 만성 스트레스에 의해 유발되는 뇌신경질환 치료를 위한 새로운 표적과 전략을 제시해 준다.


  연구결과문답  

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
본 연구에서 오토파지에 의한 성체 해마신경줄기세포의 사멸이 스트레스에 의한 뇌 손상의 원인임을 처음으로 규명하였고, 새로운 오토파지 조절인자로서 SGK3의 역할을 동물모델을 이용하여 처음 밝힘으로써 새로운 우울증 및 뇌질환 치료 전략을 제시할 수 있었다. 학문적으로는 포유류에서 오토파지가 세포사멸을 일으킬 수 있는지, 그렇다면 그 생리적 중요성이 무엇인지에 대해 세계적으로 논쟁이 벌어지고 있는데, 본 연구를 통해 자가포식 세포사멸의 생물학적 중요성을 확인하였다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
스트레스는 불안증, 우울증과 같은 정서장애 및 학습과 기억 능력 감퇴를 일으킴으로써 다양한 뇌신경질환과 깊은 관련성이 있다. 따라서 스트레스에 의한 뇌신경기능 저하 기전을 밝히고 이를 막을 수 있는 약물을 개발한다면 다양한 정신질환 및 퇴행성 뇌질환의 치료에 이용할 수 있다. 

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
새로운 뇌질환치료제 개발을 위해서는 본 연구에서 발굴한 SGK3의 역할과 그 기전을 밝히고 조절 약물을 개발하는 것이 큰 도움이 될 것으로 기대한다. 현재 SGK3 억제 약물을 개발하기 위해 여러 대형 제약회사들을 포함하여 세계적으로 노력하고 있는 것으로 알고 있고, 우리도 중국 연구팀과 공동연구를 통해 후보약물들을 개발 중이다. 후보약물들의 효능을 검증하고 약물특성을 심도 있게 분석한 후, 임상시험 등을 진행할 예정이다.

Q. 연구를 시작한 계기는?
성인 뇌에서 신경줄기세포의 숫자는 전체 신경세포 수에 비교하면 거의 무시할 수 있는 정도로 매우 적다. 따라서 해마에서 성체신경발생도 매우 적은 비율로 일어나고 있다. 이렇게 적은 비율에도 불구하고, 해마 신경 발생은 학습과 새로운 기억의 형성 등 고위인지기능에 중요하며, 만성 스트레스에 의한 인지 및 정서 장애를 극복하기 위한 타겟으로써 최근 신경생물학적, 병리적 중요성이 크게 부각되고 있다. 따라서 오토파지를 통한 스트레스와 신경 발생의 상호작용에 관한 연구는 뇌신경질환의 이해와 치료기술 개발에 크게 기여할 수 있는 미개척 연구 분야이다.

Q. 어떤 의미가 있는가?
본 연구를 통해 스트레스 분야에서 해마신경줄기세포의 오토파지라는 관점에서 새로운 신경과학의 연구 방향과 뇌신경질환 치료의 신규 전략을 제시할 수 있었다. 또한, 해마신경줄기세포에서 오토파지 조절 신규 인자를 발굴함으로써, 치료제 개발 등에 중요한 지식이 될 수 있다.

Q. 향후 목표는?
스트레스 호르몬에 의해 유도되는 해마신경줄기세포의 오토파지 기전 연구를 통해 신경줄기세포 보호와 스트레스 치료 전략을 구체적으로 제시하고 싶다.

 

  그림 설명  
[그림 1] 스트레스에 의한 오토파지 유도와 오토파지 유전자 억제에 의한 신경줄기세포 보호 관찰결과 

[그림 A] 스트레스를 겪은 성체 생쥐의 해마신경줄기세포에서 오토파지의 특징인 오토파고좀 형성이 유도되는 것을 전자현미경으로 관찰하였다. 신경줄기세포를 표지자인 SOX2 염색(SOX2-DAB 염색)으로 선별한 후, 전자현미경으로 오토파고좀 (흰색 화살표) 형성을 관찰하였다. 

[그림 B] 보통 쥐와 신경줄기세포 특이적 자가포식 유전자 Atg7 결손 쥐가 7일간의 만성 구속 스트레스를 겪은 후 신경줄기세포 표지 단백질 염색을 통해 해마 신경줄기세포 수를 정량적으로 비교하였다. 만성 스트레스를 경험한 보통 쥐의 경우 신경줄기세포 (GFAP/SOX2/MKi67) 수가 현저히 줄어들지만 Atg7 유전자 결손 쥐의 경우 신경줄기세포 수가 보존된다. 

[그림 2] SGK3 억제에 의한 자가포식 세포사멸 억제 및 신경발생 보존 관찰결과

[그림 2] SGK3 유전자의 발현 억제는 스트레스에 의한 해마신경줄기세포의 감소를 억제한다. 신경줄기세포에서만 mCherry라는 형광단백질을 발현하는 바이러스에 SGK3 유전자 발현을 억제하는 RNA 서열을 함께 발현하도록 조작한 후, 바이러스를 성체 생쥐의 해마에 주입하였다. mCherry 형광으로 바이러스 발현을 확인하였으며, 신경줄기세포는 표지단백질인 SOX2 염색으로 정량하였다. SGK3와 유사한 SGK1 유전자 발현 억제는 해마신경줄기세포 보호효과가 없었지만, SGK3 유전자 억제는 스트레스 후에도  신경줄기세포  수를 유지하는 것을 통해 SGK3 억제가 자가포식 세포사멸을 막는다는 것을 확인할 수 있다.

 

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