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Research

퇴행성 뇌질환의 초기 치료 가능성 열어줄 병리 모델 제시

  • 조회. 234
  • 등록일. 2021.01.06
  • 작성자. 대외협력팀

- DGIST 이성배 교수, 서울대 황대희 교수 공동연구팀, 루게릭병 초기 신경 병증에 관여하는 새로운 병리기전 규명
- 다양한 퇴행성 뇌질환의 초기 발병 기전 규명과 치료제 개발을 위한 새로운 접근법 제시해

 

[크기변환]관련사진1.(좌측부터)DGIST 뇌·인지과학전공 이성배 교수, 박정향 석박사통합과정생(중간), 뇌·인지과학연구소 정창근 박사, 서울대 생명과학부 황대희 교수(좌측부터)DGIST 뇌·인지과학전공 이성배 교수, 박정향 석박사통합과정생(중간), 
뇌·인지과학연구소 정창근 박사, 서울대 생명과학부 황대희 교수

 

 DGIST 뇌·인지과학전공 이성배 교수 연구팀은 루게릭병과 전두측두엽성 치매 등 다양한 퇴행성 뇌질환의 발병에 기여하는 TDP-43 단백질의 신경 세포 내 이동을 제어하는 핵심 조절기전을 새롭게 규명했다. 서울대학교 생명과학부 황대희 교수 연구팀과 공동으로 진행한 이번 연구는 루게릭병과 전두측두엽성 치매의 초기 단계에 효과적인 치료제 개발을 위한 가능성을 열어 줄 것으로 기대된다.

 ‘루게릭병’이라 불리는 근위축성 측삭경화증은 아직도 정확한 병리기전 규명과 치료제 개발이 진행되지 못했다. 운동신경 세포의 특이적인 손상과 더불어 루게릭병의 대표적인 병리적 특징으로 알려진 것은 운동 신경 세포의 핵에 주로 존재하는 TDP-43 단백질이 상황에 따라 비정상적으로 세포질로 이동해 축적되는 현상인데, 이는 루게릭병 외에도 전두측두엽성 치매, 알츠하이머성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병처럼 다양한 퇴행성 뇌질환 환자에게서도 발견된다.

 이에 DGIST 뇌·인지과학전공 이성배 교수, 서울대 생명과학부 황대희 교수 공동연구팀은 신경세포에서 TDP-43 단백질이 핵과 세포질 사이에서 이동하는 것을 조절하는 생리적 프로그램에 대한 연구를 진행했다. 그 결과, 세포내 칼슘-칼페인-임포틴으로 연계되어 있는 신호 전달계가 관여해, 정상 상황에서 세포환경이 변화하면 TDP-43 단백질의 세포내 위치가 세포질과 핵 사이에서 변화하는 것을 밝혀냈다. 

 특히 이번 연구를 통해 질병 진행상황에 따라 세포내 ‘칼슘-칼페인-임포틴 신호 전달계’를 적절히 조절하면 루게릭병 동물 모델의 운동성을 상당히 회복시킬 수 있단 사실도 확인할 수 있었다. 따라서 공동연구팀은 TDP-43 단백질이 신경 세포의 세포질 내에서 비정상적으로 응집해 독성화되기 전인 질병의 초기단계에 선제적으로 TDP-43 단백질의 이동을 제어해 퇴행성 뇌질환의 병증 억제가 가능할 수 있다는 새로운 치료전략을 제시했다. 

 DGIST 뇌·인지과학전공 이성배 교수는 “이번 연구는 대표적인 퇴행성 뇌질환 유발 단백질인 TDP-43의 세포내 이동을 제어하는 세포의 내재적 프로그램을 규명한 것”이라며, “향후 루게릭병 등 TDP-43 단백질이 관여하는 여러 퇴행성 뇌질환들에 대해 새로운 전략에 기반한 치료제 개발이 가능할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

 한편, 이번 연구는 서울대학교 황대희 교수 연구팀과 공동으로 수행하였으며, DGIST 뇌·인지과학전공 박정향 학생, 정창근 박사가 공동 제1저자로 참여했다. 연구결과는 생명과학 분야 학술지 ‘eLife’ 온라인 판에 12월 11일(금) 게재됐으며, 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 기초연구실(BRL) 지원사업의 성과이다. 

 

  연구결과개요  

Cytosolic calcium regulates cytoplasmic accumulation of TDP-43 through Calpain-A and Importin α3

Jeong Hyang Park, Chang Geon Chung, Sung Soon Park, Davin Lee, Kyung Min Kim, Yeonjin Jeong, Eun Seon Kim, Jae Ho Cho, Yu-Mi Jeon, C.-K. James Shen, Hyung-Jun Kim, Daehee Hwang*, and Sung Bae Lee*

(eLife, Online published on December 11th, 2020)

    퇴행성 뇌질환에서 자주 관찰되는 현상인 다양한 질병 관련 단백질들의 비정상적인 세포내 분포는, 해당 단백질의 고유 기능을 잃어버리게 하거나 독성화를 유발시켜서 신경병증을 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다. 대표적인 퇴행성 뇌질환의 질병 관련 단백질 중 하나인 TDP-43 단백질은 정상 신경 세포에서는 주로 핵에 존재하는 것으로 알려져 있으나, 루게릭병을 비롯한 다양한 퇴행성 뇌질환 상황에서는 비정상적으로 세포질에 축적되고 응집되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 퇴행성 뇌질환의 병리기전을 이해함에 있어 TDP-43 단백질의 핵과 세포질 간 이동의 조절에 대한 이해는 매우 중요하다. 하지만, 아직까지 TDP-43 단백질의 이동을 조절하는 세포의 내재적 프로그램에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 본 연구에서 TDP-43 단백질이 질병 상황이 아닌 정상적인 상황에서 세포환경의 변화에 따라 신경 세포내 위치가 다이내믹하게 변하는 현상을 발견하였고, 세포내 칼슘-칼페인-임포틴 신호전달계가 TDP-43 단백질의 세포내 이동을 조절하는 중요한 조절기전임을 밝혀내었다. 더 나아가, 질병 진행 상황에 따라 세포내 칼슘-칼페인-임포틴 신호전달계를 적절히 조절하였을 때, TDP-43 단백질의 이동을 변화시킬 뿐만 아니라 루게릭병 동물 모델의 운동성까지 회복시킬 수 있음을 실험적으로 증명하였다. 이를 통해, TDP-43 단백질의 세포질 내 축적이 관찰되는 루게릭병 외에도 전두측두엽성 치매, 알츠하이머성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병 환자들의 초기 치료에도 기여할 수 있다는 가능성을 제시하였다. DOI : 10.7554/eLife.60132


  연구결과문답  


Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
퇴행성 뇌질환 치료제 개발을 위한 수많은 선행 연구들의 상당수는 세포내 비정상적으로 분포하는 응집된 질병 유발 단백질들을 제거하는데 초점을 두고 있다. 그러나 단백질의 응집은 병의 원인이라기보다는 결과에 가까우며, 응집 이전인 초기 단계부터 그들의 비정상적인 분포를 막는 것이 더 효과적인 치료 전략이 될 것이다. 이번 연구는 대표적인 퇴행성 뇌질환 유발 단백질인 TDP-43의 세포내 이동을 제어하는 세포의 내재적 프로그램을 규명하였고, 이를 질병 상황에 따라 적절히 조절함으로써 신경병증을 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 개념의 치료전략으로 제시했다는데 매우 큰 중요성이 있다고 할 수 있다. 

Q. 어디에 쓸 수 있나?
이번 연구를 통해 규명된 TDP-43 단백질의 세포내 이동을 제어하는 내재적 프로그램은 근위축성 측삭경화증 (루게릭병)과 전두측두엽성 치매에서 특히 초기단계를 타게팅하는 치료제 개발에 활용될 가능성이 상당히 높다. 또한, TDP-43 단백질의 비정상적인 분포가 관찰되는 여러 퇴행성 뇌질환들의 치료제 개발에서도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 

Q. 실용화까지 필요한 시간은?
세포내에서 매우 다양한 역할을 수행하고 있는 칼슘과 같은 물질을 직접 조절하는 것은 심각한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 상대적으로 부작용이 적으면서 효과가 좋은 타겟을 규명된 신호전달계 내에서 선정하여야 하고, 또 해당 타겟의 활성조절에 가장 효과적인 약물을 스크리닝하는 등 후속 과제들을 해결하는데 상당한 시간이 소요될 것으로 예상된다.  

Q. 실용화를 위한 과제는?
본 연구의 병리 기전이 환자들의 질병 초기 단계에서 적용되는지 확인하고, TDP-43 단백질의 세포내 이동을 조절하는 칼슘, 칼페인, 임포틴의 양과 활성을 선택적으로 부작용 없이 조절할 수 있는 기술이 개발 되어야 한다.

Q. 연구를 시작한 계기는?
이성배 교수 연구팀은 퇴행성 뇌질환의 초기 병리기전에 초점을 두고 꾸준히 연구해 오고 있다. 본 연구는 퇴행성 뇌질환 치료제 개발을 위한 새로운 패러다임을 제시하기 위해 시스템 생물학 분야의 세계적인 권위자인 서울대학교 황대희교수와 함께 도전적으로 시작한 과제이다. 

Q. 어떤 의미가 있는가?
고령화로 인해 환자수가 급증하고 있지만, 아직까지 효과적인 치료제의 부재로 인해 점차 더 큰 사회적 문제로 변해가고 있는 퇴행성 뇌질환을 극복하기 위해서는 기존과는 완전히 다른 새로운 개념의 치료제 개발 접근법이 필요하다. 본 연구에서와 같이 새로운 패러다임을 제시하는 시도가 앞으로도 계속된다면 머지않은 미래에 인류가 퇴행성 뇌질환도 극복할 수 있을 것이라 기대해 본다. 

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
퇴행성 뇌질환으로 어려움을 겪는 분들을 위해, 이번 연구 성과가 잘 활용되어 퇴행성 뇌질환의 초기 치료법 개발로 이어졌으면 한다.


  그림설명  

[그림 1] 연구를 통해 새롭게 수정된 루게릭병 병리 모델

관련사진2.연구를 통해 새롭게 수정된 루게릭병 병리 모델


 본 연구를 통해 TDP-43의 비정상적인 세포질내 축적이 시작되는 루게릭병 초기 단계의 병리 모델이 새롭게 수정되었음.
 정상 상황에서 TDP-43 단백질은 주로 신경 세포내 핵에 위치하고 있으나 루게릭병 초기 단계에서 세포내 칼슘 양이 줄어듦에 따라 칼페인의 활성이 낮아지면 임포틴과 TDP-43 단백질은 세포질에 점차 더 많이 분포하게 됨. 루게릭병 후기 단계에서는 세포질에 축적된 TDP-43 단백질들의 응집화가 촉진되고, 핵과 세포질 간 이동을 매개하는 기전(NCT)까지 손상되면서 병리적인 TDP-43의 세포질내 축적은 비가역적으로 고착화됨. 

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