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Research

퇴행성 뇌질환, 암 등 각종 질병과 연관된 오토파지 조절분자 발견 

  • 조회. 634
  • 등록일. 2019.12.18
  • 작성자. 홍보팀

퇴행성 뇌질환, 암 등 각종 질병과 연관된 오토파지 조절분자 발견 
- 세포사멸 단백질 분해효소‘카스페이즈9’이 오토파지 조절에 관여함을 최초로 규명 
- 세포사멸과 오토파지 간의 상호관계에 대한 새로운 연구법 제시 

  △ 뇌·인지과학전공 유성운 교수(오른쪽)와 제1저자인 안현규 박사과정학생(왼쪽)  

 

 퇴행성 뇌질환이나 암, 대사질환 등 각종 질병원인의 단서를 제공하는 핵심 물질의 메커니즘을 규명했다.

 DGIST는 뇌·인지과학전공 유성운 교수팀이 세포사멸 단백질 분해효소인 카스페이즈9(Caspase9)1)이 몸 속 세포의 생존과 항상성 유지를 하는 오토파지(Autophagy)의 조절에 관여한다는 것을 최초로 밝혔다.  

 오토파지는 세포 내부의 오래된 단백질이나 세포 소기관을 분해해 새로운 영양소로 재활용하고, 해로운 단백질의 제거를 통해 세포를 보호하는 신체 내 필수적인 기전이다. 암, 뇌질환, 대사질환 등 수많은 질병들이 오토파지의 결핍 또는 불균형과 밀접한 관련이 있다. 

 오토파지 과정은 여러 단계가 있다. 그 중 대표적인 자가포식소체(autophagosome)2)는 폐기돼야 할 세포 내 물질을 선택적으로 없애기 위해 이중막으로 된 원형 구조를 형성, 분해할 물질을 봉합해 포획하는 과정이다. 연구팀은 이 과정에서 활성화된 카스페이즈9 단백질이 없으면 자가포식소체 형성의 마무리 단계에 봉합이 제대로 되지 않아 오토파지가 정상적으로 진행되지 못한다는 것을 밝혔다. 

 또한 자가포식소체의 미완성이 미토콘드리아의 활성산소 감소와도 연관있음을 추가발견했다. 카스페이즈9 결손 세포들은 오토파지에 필요한 활성산소 공급이 원활하지 못해 정상적인 자가포식소체가 형성되지 못했다. 카스페이즈9 결손세포에 소량의 활성산소를 처리해 주자 다시 정상적인 자가포식소체의 형성이 이뤄짐을 확인했다.

 유성운 교수는 “이번 연구를 통해 복잡한 오토파지 조절경로에 대한 심화 연구의 발판을 마련했다.”며 “현재까지 명확하게 밝혀지지 않은 오토파지와 세포 사멸 간의 상호조절 관계에 대한 새로운 연구법을 제시할 수 있을 것”이라고 말했다.

 한편, 이번 연구 성과는 자가포식 분야 최고 권위 학술지인 ‘오토파지(Autophagy)’ 저널에 지난 10일(화) 게재됐으며, DGIST 뇌·인지과학전공 안현규 박사과정 학생이 제1저자로 참여했다. 

1) 카스페이즈9(Caspase9) : 신체 세포는 나쁜 환경으로부터 스트레스를 받았을 때 손상되고 노화된 세포들이 스스로 사멸해 신체건강을 유지하는 세포사멸(Apoptosis) 작용을 하는데, 카스페이즈9은 이러한 작용을 활성화시키는 첫 번째 단계의 단백질 분해효소이다.
2) 자가포식소체(autophagosome) : 자신의 세포 원형질 성분을 함유한 세포질 내의 소포체. 리소좀과 융합하여 자신의 내용물을 소화한다.

 

  연구결과개요  

CASP9 (caspase 9) is essential for autophagosome maturation through regulation of mitochondrial homeostasis
Hyun-Kyu An, Kyung Min Chung, Hyunhee Park, Jihyun Hong, Ji-Eun Gim, Hyosun Choi, Ye Won Lee, Jieun Choi, Ji Young Mun and Seong-Woon Yu
(Autophagy, Published on December, 2019)

카스페이즈9는 세포사멸(apoptosis, 아팝토시스)를 유발하는 단백질 분해효소로 잘 알려져 있다. 최근에는 카스페이즈9가 세포예정사 외에도 다른 기능들을 수행한다는 결과들이 보고되고 있다. 하지만 오토파지에서 카스페이즈9의 연관성과 관련 기전은 잘 알려져 있지 않다. 우리는 이 연구를 통해 카스페이즈9가 미토콘드리아 항상성 유지를 통해 오토파지를 촉진하는 새로운 기능을 밝혔다. 세포 성장인자나 필수 영양소인 아미노산이 결핍되면 오토파지가 유도되는데, 이 때 흥미롭게 세포예정사는 일어나지 않으면서도, 카스페이즈9가 활성화되었다. 카스페이즈9의 활성 억제 또는 유전자 결손은 오토파지를 감소시키는데, 이 때 자가포식소체 형성에 필요한 이중막의 생성과 연장은 정상적이었지만, 자가포식소체 봉합 단계에 결함이 생겨, 미완성된 자가포식소체가 늘어나게 되었다. 동시에, 기능에 이상이 생긴 비정상적인 미토콘드리아의 증가와 활성산소종 생성의 감소가 확인되었다. 카스페이즈9 유전자 결손 세포에 카스페이즈9를 다시 발현시켜 주거나 소량의 활성산소(H2O2)를 주입해 주었을 때 다시 정상적인 자가포식소체 형성이 진행되고, 오토파지 과정이 회복되는 것을 확인하였는데, 특히, 카스페이즈9의 발현은 미토콘드리아 결손까지 복구하였고, 이를 통해 카스페이즈9가 미토콘드리아 항상성을 조절한다는 것을 알아냈다. 우리의 결과는 세포예정사 유도 없이, 미토콘드리아를 통한 카스페이즈9과 오토파지 간의 새로운 조절 관계를 제시해 주고 있다.   논문 바로보기 Autophagy

 

  연구결과문답  

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
본 연구에서 카스페이즈9이 일반적인 세포사멸인자로서 역할하지 않고, 대신 오토파지 조절에 중요하다는 것이 현재까지 연구된 카스페이즈9의 기능과  가장 다른 점이며, 기전이 명확히 알려지지 않은 세포사멸과 오토파지 간의 상호관계에 대한 새로운 발견에 그 의미가 있다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
자가포식 초기단계에 카스페이즈9의 활성화가 나타나는 것을 통해 카스페이즈9 활성도를 이용하여 다양한 원인에 의해 유도되는 오토파지 활성화 관찰 방법의 개발과 오토파지 조절 기술 개발에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
오토파지 유도에 따른 카스페이즈9의 활성화를 더 다양한 장기나 세포주, 그리고 마우스 동물 모델에서 확인이 필요하며, 오토파지와 연관된 다양한 종류의 질병 모델에서도 동일한 기전이 관찰되는지 추가 검증이 필요할 것으로 예상된다.

Q. 연구를 시작한 계기는?
해마신경줄기세포에서 성장인자 결핍에 의한 오토파지가 유도될 때 카스페이즈9가 활성화 되는 것을 관찰하여 연구를 진행하게 되었다. 일반적으로 카스페이즈9이 활성화 되면 세포에는 세포예정사(아폽토시스)가 유도되지만, 해마신경줄기세포에서 성장인자 결핍 시 활성화된 카스페이즈9의 경우 아폽토시스를 유도시키지 않는 것을 확인하였고, 카스페이즈9 억제제처리에 의해 오토파지가 감소되는 것 또한 확인하면서 이 연구를 진행하게 되었다. 

Q. 어떤 의미가 있는가?
기존의 ‘카스페이즈는 세포사멸을 유도한다’라는 흐름을 벗어나 한가지의 단백질이 서로 다른 기능을 한다는 것을 밝혔으며, 더욱이 잘 알려지지 않은 세포사멸과 오토파지 간의 공통조절인자 규명을 통해 두 기전간의 상호조절에 대한 심도 깊은 연구를 진행 할 수 있는 바탕이 된다고 생각한다.

Q. 향후 목표는?
동일한 단백질이 활성화 되었을 때 어떻게 두 기전에 각각 다르게 영향을 주는지에 대한 연구가 필요할 것으로 생각되며, 활성화의 차이를 조절하는 상위인자 연구를 통하여 더욱 세부적인 기전을 밝혀낼 계획이다.

 

  그림설명  

[그림1] 카스페이즈9 결손에 의한 자가포식소체 봉합 결함 관찰사진

아미노산 결핍으로 오토파지를 유도하였을 때, 자가포식소체의 이중막을 형광표지 하는 GFP-STX17의 모양이 대조군 에서는 정상적인 원형이며, 완전히 닫혀 있는 것을 확인할 수 있다. 반면에, 카스페이즈9 결손 세포에서는 그 모양이 찌그러져 있으며, 제대로 봉합되어 있지 않음.

 

[그림2] 자가포식소체의 수명을 실시간 공초점 현미경으로 분석한 사진

GFP-STX17 형광표지된 자가포식소체의 수명을 실시간 공초점 현미경으로 분석하였을 때, 대조군에서는 생성된 자가포식소체가 물질 분해를 마친 후 다시 사라지기까지 약 15분 정도의 수명을 갖는데, 카스페이즈9 결손 세포에서는 비정상적인 자가포식소체가 오토파지 과정에 참여하지 못하면서 30분정도로 수명이 2배 이상 길어져 있는 것을 알 수 있음.

 


 

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