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Research

세포 신호 전달자, '일산화질소'의 조절법을 발견하다

  • 조회. 196
  • 등록일. 2019.06.25
  • 작성자. 홍보팀

세포 신호 전달자, '일산화질소'의 조절법을 발견하다


- DGIST 신물질과학전공 조재흥·서대하 교수 공동연구팀, 세포 내 일산화질소 발생을 조절할 수 있는 기술 확보
- 세포 신호 전달과 관련된 추가 연구의 가능성을 제시해

△ (신물질과학전공 조재흥 교수(앞줄 왼쪽), 서대하 교수(앞줄 오른쪽)와 연구진)

 

 두 교수의 연구팀이 공동연구를 통해 세포 활성신호를 조절하는 일산화질소를 전달할 새로운 물질을 합성하고, 이를 활용해 세포의 활성과 관련된 일산화질소를 조절하는 법을 규명했다. 향후 세포 조절을 통한 심혈관 질환 치료제 개발에 긍정적인 영향이 기대된다.

 DGIST(총장 국양)는 신물질과학전공 조재흥 교수팀과 서대하 교수팀이 공동연구를 통해 세포내에서 안정적인 코발트-나이트로실1) 복합체를 개발하고, 이를 이용해 일산화질소의 세포 내 신호 전달 경로의 변화를 직접 확인했다고 25일(화) 밝혔다.

 일산화질소는 세포의 생화학적 정보가 전달되도록 돕는 조력자로, 혈관 확장, 면역 시스템 조절, 신경 전달 등 다양한 정보를 전달해 세포 활동을 조절한다. 과학자들은 일산화질소가 세포로 이동하는 과정을 짐작만 할 뿐, 세포로 전달되는 과정에 관한 상세한 사항들은 일산화질소의 이동을 조절·통제하기가 어려워 이제껏 명확히 밝혀내지 못했다.

 이를 밝혀보고자 연구팀은 ‘코발트-나이트로실 복합체’를 직접 합성하게 됐다. 복합체에 빛을 쪼여 일산화질소를 원하는 시간에, 원하는 장소로 이동시킬 수 있어, 일산화질소의 작용에 대한 추가적인 연구가 가능하게 됐다. 그 결과, 연구팀은 세포 내·외 여러 경로마다 일산화질소가 전달되는 속도에 차이가 있단 것도 함께 확인했다.

 연구팀이 관찰한 전달 속도차이는 향후 이를 응용한 치료제 개발에 큰 영향을 줄 것으로 기대된다. 속도차이를 잘 활용할 경우, 원하는 화학반응을 원하는 시간에 특정 세포에서 일어나게끔 해, 필요한 치료를 진행하는 것이 가능하기 때문이다. 이는 치료가 필요한 특정 부위에 약효가 원하는 시간에 발휘되는 ‘프로드러그(Prodrug)2)’ 개발과도 관련이 깊어, 향후 여러 방면에서의 응용이 가능하다.

 DGIST 신물질과학전공 조재흥 교수는 “일산화질소를 필요한 시간 또는 부위에 효과적으로 공급하는 프로드러그 개발이 기대된다”며 “앞으로 동물의 행동과 생체 관련 연구로 연구범위를 넓혀, 혈관 확장과 관련된 심혈관 질환 치료제와 뇌신경 가소성 증진 물질을 개발 하고자 한다”고 덧붙였다.

 한편, 이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 C1가스리파이너리사업, 기초연구사업(신진 및 중견연구), 선도연구센터지원사업, DGIST 일반사업(뇌신경 가소성의 증진 연구)의 지원으로 수행됐다. 화학 분야 국제학술지인 앙케반테 케미(Angewandte Chemie, International Edition) 온라인에 6월 13일 게재됐다.

1) 나이트로실(Nitrosyl): 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자가 결합한 원자단

2) 프로드러그(Prodrug): 투여 후 의도한 목적으로 작용하게끔 화학적 반응을 유도한 약물


  연구결과개요  

Artificial Control of Cell Signaling Using a Photocleavable Cobalt(III)–Nitrosyl Complex
Sangwon Shin, Jisu Choe, Youngchan Park, Donghyun Jeong, Hyunjoon Song, Youngmin You, Daeha Seo, and Jaeheung Cho 
(Angewandte Chemie International Edition, Published on  June 13th, 2019)

 세포는 생화학적 정보를 더 효율적으로 전달하기 위해 단백질뿐만 아니라 높은 생산효율성과 막 투과성을 지니고, 생화학적 반응이 가능한 기체분자를 사용한다. 그 중 일산화질소는 혈관 확장, 면역 시스템 조절, 신경 전달체 등 다양한 역할을 한다. 기체 신호전달물질은 높은 화학 반응성과 변칙적인 확산에도 불구하고 표적 특이성을 가지고 세포 내부에서 생성되거나 외부로부터 전달된다. 이론적으로는 일산화질소가 다양한 경로로 신호전달체계를 조절한다고 알려지고 있으나, 일산화질소의 전달을 시공간적으로 조절하는 것이 어렵기 때문에, 기체분자가 세포에서 어떻게 신호전달을 내인적, 외인적 경로에 따라 다르게 조절하는지 명확히 밝혀지지 않았다.
 이러한 어려움을 해결하기 위해, 이 연구에서는 화학적으로 안정적이고, 생체에 적합하며, 생체의 배양 환경에서 비섭동 특성을 가지는 일산화질소 전달 화합물인 코발트-나이트로실 복합체를 개발했다. 코발트는 생체 내 많은 효소들이 가지고 있는 철과 유사한 원자로, 세포 독성이 없다. 거대고리 리간드를 이용해 체온과 공기 상태에서도 구조 안정성을 유지하면서 빛을 통해 일산화질소가 해리될 수 있게 설계됐다.
 이를 이용해 세포외 신호조절 인산화효소(Extracellular signal Regulated Kinas, ERK) 신호 전달의 활성을 인산화효소 이동 리포터와 고분해능 현미경으로 실시간 관찰, 일산화질소가 세포 내인적과 외인적 경로마다 다른 속도로 세포 신호전달을 조절한다는 것을 확인했다. 향후 일산화질소를 시공간적으로 조절해 일산화질소를 통한 다양한 생체 내 반응 기작을 조절하고, 복잡한 신호전달체계를 풀어내는 연구에 활용되거나 면역 시스템 조절, 신호 전달 조절 등이 가능한 신약 개발에 기여를 할 수 있을 것이라 기대된다.


  연구결과문답  

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
기존의 일산화질소 전달물질들은 일산화질소 전달의 시공간적 조절이 어려워 일산화질소의 내인적, 외인적 전달경로를 조절할 수 없고, 자세한 신호전달체계의 분석이 어려웠다. 이러한 문제점 해결을 위해 인체에 무해하고, 체온과 공기 중에 안정되며, 빛을 쬠으로써 일산화질소 방출의 시공간적 조절이 가능한 코발트-나이트로실 복합체를 합성했다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
코발트-나이트로실 복합체로 일산화질소의 시공간적 전달을 조절할 수 있는 점을 이용, 세포에 일산화질소를 내인적과 외인적인 경로로 전달할 수 있다. 따라서 일산화질소가 다양한 조건에서 신호전달체계를 조절하는 방법을 확인하는데 이용될 수 있다. 나아가, 혈관 확장, 면역시스템 조절 등 다양한 생명 활동들의 메커니즘 규명에 사용되거나 프로드러그와 같은 신약 개발에 대한 기술적 방법 제시에 활용될 수 있다.

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
일산화질소를 통해 단일 세포 하나만을 조절할 수 있는 기술과 특정 파장의 빛으로만 광분해가 발생하도록 하는 화합물 합성이 필요하다. 현재 빛을 조사하기 위해서는 절개 수술이 필수이다. 따라서 피부 층을 통과하는 적외선 파장대의 빛으로 조절이 가능하고 적외선에만 광분해 반응이 발생하도록 조절할 수 있다면 바로 실용화될 것으로 보인다. 

Q. 연구를 시작한 계기는?
일산화질소는 세포 간 또는 세포 내 신호 전달 물질로 이용된다. 기존의 일산화질소 전달물질로는 일산화질소의 전달을 시공간적으로 조절하는 것이 어렵기에, 기체분자가 어떻게 신호전달을 내인적, 외인적 경로에 따라 다르게 조절하는지 명확히 밝혀지지 않았다. 이러한 궁금증을 해결하기 위해 세포 단위에서 안정적이고, 빛에 의해 선택적으로 일산화질소를 공급할 수 있는 코발트-나이트로실 복합체를 합성했고, 세포에 일산화질소를 내인적과 외인적 전달경로를 구분하여 전달할 수 있었다.

Q. 어떤 의미가 있는가?
세포 내에서 안정적이고 세포 독성이 없으며, 빛을 이용해 시공간적으로 일산화질소 공급을 조절할 수 있는 금속-나이트로실 복합체를 합성했다. 또한 일산화질소가 세포에서 내인적 또는 외인적 경로를 통해 전달되도록 조절해, 일산화질소가 세포 내에서 내인성과 외인성 경로에 따라 세포 신호전달을 다른 속도로 조절하는 것을 인산화효소 이동 리포터를 통해 시각적으로 확인했다. 그리고 이러한 신호전달의 변화가 상피세포 성장인자 수용체의 활성을 통한 경로와는 독립됐다는 것을 단일분자추적 기술을 통해 직접적으로 증명했다.  

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
향후 세포 실험을 넘어 동물의 생체 실험 또는 행동 실험을 통해 일산화질소가 생체 내에서 다방면으로 사용될 수 있는 프로드러그를 개발하고자 한다. 그리고 이를 이용해 일산화질소에 관련된 다양한 생체 내 반응 메커니즘을 정확히 조절하고, 복잡한 신호전달체계를 풀어내고자 한다.


  그림설명  
[그림]코발트-나이트로실 복합체의 일산화질소 전달 도식

 코발트-나이트로실 복합체는 빛에 반응해 선택적으로 일산화질소를 방출할 수 있으며, 내인적 또는 외인적 경로로 일산화질소를 주입해 인산화효소 이동 리포터를 이용한 세포외 신호조절 인산화효소가 활성화 되면, 핵의 붉은 형광이 빠져나오는 원리로 신호변화를 시각적으로 확인할 수 있다.

 

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